沙利度胺治疗癌痛的作用机制及研究进展

沙利度胺治疗癌痛的作用机制及研究进展

包宝音 1 曲洪澜 2 通讯作者

1 内蒙古民族大学附属医院 028000

2单位是内蒙古林业总医院，022150

【摘要】癌性疼痛（癌痛）是恶性肿瘤患者常见症状之一。癌痛为患者带来强烈不适，同时严重影响患者的生活质量、日常活动以及自理能力。阿片类药物是癌痛药物治疗的基石，但阿片类药物成瘾性、耐受性和不良反应限制了阿片类药物的临床应用。辅助镇痛药物能够加强阿片类镇痛作用、减少阿片类药物使用量、减轻阿片类药物相关不良反应^[1]。沙利度胺为谷氨酸衍生物，于1954年在前西德合成并作为镇静、止吐药广泛使用, 但后来发现其具有很强的致畸作用从而被禁用。随着对沙利度胺药理学研究,发现其具有很强的免疫调节作用、抑制血管新生作用和抗肿瘤活性。于1998年、2006年沙利度胺被FDA批准应用于治疗麻风病结节性红斑和多发性骨髓瘤^[2、3]。本文将对沙利度胺的作用机制，在癌痛中的应用及研究进展作简单综述。

关键词：沙利度胺；癌痛；作用机制；应用；进展

1.沙利度胺的作用机制

1.1 分子靶点CRBN

沙利度胺最初被认为是一种多靶点药物，因为它具有广泛的生物学效应，包括TNF-α产生减少、COX-2表达减少、VEGF和FGF下调、NF-κB抑制、前列腺素E2分泌抑制。Ito等人将沙利度胺与磁珠固化后进行亲和纯化分析，将CRBN蛋白（cereblon）确定为与沙利度胺结合和致畸作用的直接靶点^[4、5]。CRBN蛋白是一类大脑相关蛋白，其具有离子蛋白酶活性，其基因位于染色体3p36.2区段。CRBN蛋白参与细胞间信号传递、蛋白质修饰、细胞能量代谢等过程^[6]。有研究证实，CRBN蛋白是免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺等）发挥抗骨髓瘤效应的作用的重要靶点^[5]。

1．2 抗血管生成作用

血管生成在肿瘤的生长、侵袭、转移过程中起重要作用，它受肿瘤微环境中多种生长因子的调控。在动物角膜血管生成实验中，发现沙利度胺可以抑制VEGF和bFGF诱导的血管内皮细胞迁移和粘附，从而减少血管生成^[7、8]。血管生成作用在实体瘤的进展中的作用已得到充分证实，随后在血液系统恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等）的研究中发现骨髓新生血管增多^[9]。此外，VEGF和bFGF等血清水平可能与疾病进展相关^[9]。Verheul F等人研究发现，沙利度胺还可以抑制肿瘤细胞产生VEGF和bFGF从而产生抗肿瘤作用^[10]。临床实验研究也证明沙利度胺可抑制多发性骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌等肿瘤的促血管生成因子的分泌。沙利度胺还可以抑制COX-2、胰岛素样生长因子1(IGF-1)等血管活性因子产生，从而抑制血管生成。

1.3 免疫调节作用

恶性肿瘤细胞可以产生多种生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF）、白细胞介素（ILs）、转化生长因子（TGF-β）等，它们都能抑制免疫系统功能。沙利度胺是一种免疫调节剂（IMiD），沙利度胺及其衍生物可以抑制炎性因子的产生和表达。其免疫调节作用被认为主要由于该药能抑制炎性因子TNF-α的产生。沙利度胺可以通过提高细胞mRNA降解率来抑制TNF-α的合成^[11]。抑制TNF-α的产生和其抑制白细胞介素（IL）-2等其他细胞因子无关。IL-6是恶性浆细胞的强效生长因子，沙利度胺对IL-6的抑制作用可能是沙利度胺抗骨髓瘤细胞效应的部分机制。由于其强大的免疫调节活性，沙利度胺目前还应用于多种免疫性疾病，包括贝赫切特综合征、麻风结节性红斑、口疮性口炎和移植物抗宿主病。

1.4 抑制核转录因子

核因子-κB（NF-κB）是一类具有多种效应的转录因子，其在肿瘤、炎症和免疫反应中起重要作用。NF-κB家族由五个成员组成。活性NF-kB是一种二聚体，它转移到细胞核后与DNA结合位点结合，能调节IL-12、IL-8和TNF-α的产生。研究发现高达82%的多发性骨髓瘤（MM）患者样本中NF-kB活化标记分子呈高水平表达。同时还发现MM细胞中NF-kB基因的基因组异常。沙利度胺已被发现可阻止NF-κB活化，并抑制NF-κB转录活性而起作用^[12]。沙利度胺还可以通过抑制NF-κB抑制细胞间粘附分子-1（ICAM-1）介导的细胞侵袭和转移。沙利度胺还可阻断胰岛素样生长因子-1对NF-κB活性的刺激作用，并通过抑制剂κB（IκB）激酶活性的机制来阻断NF-κB的激活。

1.5 调节细胞表面粘附分子的表达

肿瘤的血管生成和侵袭过程导致一系列粘附分子和细胞外基质（ECM）成分的产生。细胞黏附分子是一种参与细胞间、细胞与ECM间黏附的细胞膜表面蛋白，在肿瘤侵袭和转移、肿瘤生长及与血管内皮细胞粘附中起非常重要作用。细胞间粘附分子-1还可以参与单核细胞粘附上皮细胞和癌细胞侵袭。NF-kB家族蛋白对于增强ICAM-1的表达至关重要。ICAM-1是肝细胞癌（HCC）进展和预后的标志物，并可用于监测癌症对治疗的反应。据报道，细胞间粘附分子-1在肺癌细胞的侵袭和转移中也起着重要作用。沙利度胺显著降低了ICAM-1、E-选择素和血管细胞粘附分子（VCAM-1）在mRNA和蛋白质水平的表达。其分子机制是通过阻断NF-kB与ICAM-1启动子的相互结合而起作用

^[13]。

1.6 抑制肿瘤细胞增值、促凋亡

自噬和凋亡在肿瘤细胞的生长和发病机制中起着关键作用，其受特定基因的控制，这些基因在细胞死亡和存活中起着双重作用。沙利度胺在体外可以抑制细胞增殖，特别是内皮细胞、角质细胞和一些上皮肿瘤细胞。研究发现，沙利度胺还可以抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的增殖。此外还可以诱导肿瘤细胞凋亡，表现为亚G1细胞增多或阻滞细胞于G1期^[14]。沙利度胺的促凋亡机制与地塞米松的作用机制类似，其通过诱导RAFTK诱导促进肿瘤细胞凋亡。沙利度胺还可以增加地塞米松的抗骨髓瘤活性，为其在联合化疗中的应用提供了理论支持^[9]。沙利度胺还可通过激活半胱天冬酶-8（caspase-8），加强骨髓瘤细胞对Fas诱导的凋亡的易感性，同时下调NF-κB和凋亡蛋白2和FLICE抑制蛋白的表达^[9]。

1.7 调节Ｔ淋巴细胞

在正常微环境中，起到抗肿瘤效应的主要细胞是细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞，能够驱动有效的抗肿瘤效应。沙利度胺可刺激CD8+T细胞增殖并促进CD8+T细胞分泌白细胞介素-2和干扰素-r从而增强抗肿瘤免疫效应^[9]。沙立度胺还可以调节NK细胞活性，从而产生间接抗肿瘤效应。

2. 沙利度胺治疗癌痛的机制及进展

2.1 抑制TNF-α

原发性/转移性骨肿瘤常导致严重疼痛。多为持续性钝痛，随着病情和时间的进展，疼痛会逐渐加重。骨癌痛常难以单独使用阿片类药物来控制，而且对吗啡相对耐受。骨肿瘤细胞和骨巨噬细胞在肿瘤微环境下相互作用产生的致痛因子和炎症因子参与了骨癌痛的发生、发展过程。肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、IL-6和IL-10是调节疼痛最重要的细胞因子。TNF-α和IL-1β可引发持续神经性疼痛;IL-6的产生负责维持这种疼痛。而IL-10可以抑制炎症和免疫激活。TNF-α是一种重要的促炎性细胞因子，可由肿瘤细胞产生，并在肿瘤部位招募炎症细胞。TNF-α还可以导致痛觉过敏。Xiaoping Gu等人研究发现骨肿瘤可以诱发机械性触发痛和痛觉过敏，以及TNF-α上调。而沙利度胺可以减少骨癌痛及脊髓TNF-α的上调^[15]。沙利度胺可能是骨癌痛镇痛治疗中的一种有效的新选择。

2.2 调节 TRPV-1 通路

近年来越来越多的研究表明离子通道可以作为潜在靶点来调节免疫反应，治疗炎症性疾病和癌症。瞬时感受器电位(TRP)离子通道^[16]，是存在于外周神经系统和中枢神经系统的一大类离子通道，其分布较广泛。它们与感知疼痛、温度及有毒物质有关。目前对TRPV1（辣椒素受体）的研究较为深入。骨肿瘤细胞不直接破坏骨骼，而是通过促进RANK/RANKL途径来增强破骨细胞的增殖、活化。破骨细胞被吸收后形成骨内高酸性的环境可激活感觉神经末梢TRPV1或ASIC3离子通道^[17]，形成骨癌痛。研究证实TRPV1通道在神经性疼痛、骨癌痛中均有重要作用。而沙利度胺可通过减弱TRPV1受体激活发挥镇痛作用^[18]。

2.3 降低脊髓中星形胶质细胞NF-κB和GFAP表达

越来越多的证据表明，包括癌症在内的多种疾病引起的神经性疼痛的发病机制与胶质细胞的反应状态密切相关。研究发现，沙利度胺可以显著减少脊髓星形胶质细胞核因子κB（NF-κB）和胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）的表达，减少脊髓中星形胶质细胞的再激活进而减轻骨癌痛^[19]。

2.4 减少阿片类药物耐受性

所有阿片类受体激动剂短时间内重复使用会形成阿片耐受，需要缓慢增加使用量才可达到原来效果。阿片类耐受性严重影响了阿片类药物的临床疗效并增加了潜在风险。近年来研究证实炎症因子在阿片耐受诱导途径中发挥关键作用。吗啡通过激活神经胶质细胞增加多种炎性因子(TNF-α、IL-1b和IL-6等)的分泌。这些炎症因子加强了疼痛传递神经元的兴奋性，使疼痛传递神经元变敏感。TNF-α可能在大鼠炎症性痛觉过敏和机械性痛觉过敏的发生中起关键作用。Kambiz H等人的研究发现沙利度胺可以防止吗啡耐受。这种作用可能与抑制TNF-α合成、防止小胶质细胞激活和/或谷氨酸神经毒性方面的特性有关^[20]。最新的研究表明，沙利度胺还可以通过抑制一氧化氮和cGMP途径^[21]来减轻吗啡耐受。此外，沙利度胺与吗啡联合治疗神经病理性疼痛时具有协同作用。

2.5 治疗神经病理性疼痛和慢性疼痛

GoliV等人研究发现，沙利度胺对神经性疼痛和炎性疼痛模型大鼠具有镇痛作用，其主要机制是沙利度胺抑制炎性细胞合成TNF-α而达到镇痛作用^[22]。有报道和研究发现沙利度胺可以治疗慢性疼痛，尤其是治疗复杂区域疼痛综合征(CRPS)获得了良好疗效。最近，在各种由慢性收缩损伤、脊髓神经结扎、周围型糖尿病、化疗和骨癌疼痛引起的神经性疼痛模型中，它都被证明可以减轻痛觉超敏。小胶质细胞通过形态学改变、突触改变、TNF-α、IL-6、IL-1β和脑源性神经营养因子(BDNF)的上调在神经性疼痛的机制中发挥了重要作用。研究发现，沙利度胺通过小胶质细胞IL-10/β-内啡肽信号通路减少神经性疼痛

^[23]。最新研究发现，沙利度胺通过抑制IRAK-1和NF-κB/p38/JNK信号通路抑制炎症反应并减轻神经根病理性疼痛^[24]。沙利度胺还可减少紫杉醇诱导的机械性痛觉过敏^[25]。 沙利度胺可能为改善或逆转化疗相关疼痛提供一种新的治疗方法。沙利度胺不仅可以应用于神经病理性疼痛，在治疗退行性椎间盘疾病的疼痛方面也具有广阔的治疗潜力。

结论：

虽然沙利度胺的直接作用靶点CRBN蛋白已被发现，但沙利度胺的具体作用机制仍尚未明确。随着对沙利度胺的药理学研究和临床研究的不断进步，沙利度胺逐渐重回人们的视野，并被广泛应用于多种疾病，例如多发性骨髓瘤、麻风性结节红斑、多种实体瘤、癌症恶病质等。沙利度胺在神经病理性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛模型中均有镇痛作用，其作用机制是多方面的，同时可以改善阿片类药物的耐受性，与吗啡联合治疗癌痛具有协同作用。综上所述，沙利度胺是治疗癌痛的有效药物，可以作为癌痛辅助治疗药物的新选择，但目前仍需进一步临床实验研究证实。

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