KIF26B在恶性肿瘤发生和发展中的作用研究进展

KIF26B在恶性肿瘤发生和发展中的作用研究进展

姜莹 1 刘东璞 2 （通讯作者） 刁为英 王彩霞

黑龙江省佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000

2.黑龙江省佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯154000

摘要：驱动蛋白超家族KIF26B是新近发现的KIF成员之一, 对间充质细胞的黏附和极化有着重要的作用。研究发现,在众多肿瘤组织中KIF26B处于高表达状态,沉默或抑制KIF26B的肿瘤细胞系多表现为细胞增殖减弱甚至发生细胞凋亡,说明KIF26B的过表达与肿瘤的发生、发展密切相关。本文将就KIF26B与多种恶性肿瘤的发生发展及研究进展进行相关阐述，为临床诊治工作提供一定的理论依据。

关键词： KIF26B；恶性肿瘤；研究进展

驱动蛋白超家族蛋白 (KIFs) 是近年来新发现的一类分子马达蛋白，具有微管结合和 ATP 酶活性。在哺乳动物细胞中，其成员数量已达 45 个，共分为 14 大家族。人类KIF26B是N型驱动蛋白家族KIF11中的一员。Yukako通过对肾脏的发育过程进行研究，发现KIF26B对间充质细胞的黏附和极化有着重要的作用。KIF26B的过表达增加细胞间的黏附性是通过促进N-cadherin依赖的细胞与MHCII分子的作用实现的。人类 KIF26B 基因由 2108 个氨基酸组成，位于染色体1q44，分子量大小约223.8 kDa。有研究表明，KIF26B 的高表达与肿瘤的大小、组织学分级、TNM分期、淋巴结转移及预后不良呈正相关。

KIF26B与不同恶性肿瘤的关系

1. KIF26B与肝细胞癌

肝细胞癌是一种常见的消化系统肿瘤，其发生和发展是一个涉及基因表达、信号通路和表观遗传学的复杂过程，具有强侵袭性、高死亡率的特点。由于被确诊时大部分已是中晚期，常常预后不佳。为了研究KIF26B在肝细胞癌进展中的功能，Li等^[1]对93对肝细胞癌组织和相邻非肿瘤组织中KIF26B的表达情况通过免疫组化进行检测，结果显示 KIF26B 在肝细胞癌组织中过表达。单变量分析和 Kaplan-Meier 分析结果显示，KIF26B 的高表达与 TNM 分期晚期、组织学分级差和总生存率差相关。在众多实体瘤中肿瘤细胞的生长和存活中，PI3K/AKT/mTOR 信号通路的激活被确定的主要决定因素。其中PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活在肝细胞癌细胞增殖、迁移和侵袭、血管生成和远处转移的进展中起关键作用。抑制 KIF26B 可以降低 m-TOR、p-AKT 和 p-PI3K 在体外和体内的表达，进而抑制肝细胞癌细胞的细胞活力、增殖率、侵袭能力和成瘤能力。是以，期望这个靶点可以作为肝癌患者初期诊断和预后的潜在生物标志物。

2.KIF26B 与乳腺癌

乳腺癌是一种起源于乳腺导管上皮或小叶的恶性肿瘤，也是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌患者死亡的首要原因是癌细胞的转移和不受控制的增殖。因此，充分了解乳腺癌的分子机制并针对关键靶点进行治疗对乳腺癌的防治有着重要作用。多变量分析表明，KIF26B是乳腺癌预后的独立因素。Kaplan-Meier分析表明，KIF26B高表达的乳腺癌患者生存期短于KIF26B低表达的患者。有研究表明 ，KIF26B 的高表达与乳腺癌肿瘤的大小、分级、淋巴结转移、雌激素受体的表达和预后不良呈正相关。WANG等对60对乳腺癌组织和邻近的非癌组织（距肿瘤病灶边缘5cm）中KIF26B的表达情况通过免疫组化进行检测，结果显示与邻近的非肿瘤组织相比，KIF26B 在乳腺癌组织中的表达显着上调。乳腺癌是一种血管依赖性肿瘤，在严重的非典型增生和原位癌中可以观察到显著增生的血管。FGF2是一种与强血管化和高特异性相关的血管生成因子，在乳腺癌的癌前阶段被上调。恶性细胞可通过分泌FGF2刺激病灶区血管内皮细胞的增殖和迁移，从而增加血管的通透性，有利于肿瘤的生长和转移，王等发现 KIF26B 过表达促进了 FGF2 表达和 ERK 磷酸化，而敲低 KIF26B 抑制了这些作用^[2]。综上，KIF26B有望成为乳腺癌新型靶向分子的重要蛋白。

3. KIF26B与胃癌

胃癌是全球恶性肿瘤死亡的第三大原因之一。近期全球肿瘤统计报告综述显示，2018年胃癌新发病例超过100万，死亡70万。近年来，胃癌患者的发病年龄正在逐步年轻化。因此，胃癌的早期预防成为临床亟待解决的问题之一。目前临床对于胃癌患者的治疗主要是通过手术切除病变部位。胃癌缺乏典型的早期症状，发现时大多是中晚期，预后不佳。近年来研究人员对与胃癌发生发展相关的分子机制进行了一系列的探索，但是寻找新的胃癌诊断标志物和治疗靶点仍然是一个很大的挑战。KIF26B作为一种细胞黏附蛋白，为了确定其在胃瘤中的作用, ZHANG等对68 例非肿瘤性胃组织、134 例原发性 胃癌组织和 43 例继发性淋巴结转移病灶中KIF26B的表达情况进行检测。结果表明, 与非肿瘤胃组织相比，它在胃癌组织中上调，并且与非转移性肿瘤相比，转移性肿瘤中 KIF26B 的表达更高。临床病理学分析表明，KIF26B 表达增加与肿瘤体积大、淋巴结转移病灶 阳性、远处转移阳性、近端肿瘤位置和预后不良显着相关。KIF26B在贲门癌（近端癌）组中的表达高于远端（包括眼底、体部或幽门）胃癌组。Kaplan-Meier 分析表明，KIF26B 的过表达与患者较差的总生存期息息相关。另外, ZHANG等通过使用 mRNA 微阵列研究了 KIF26B 的下游靶标。KIF26B 可以抑制VEGF通路，VEGF 信号转导与某些实体瘤的恶性和转移有关。总之，人转移性胃癌组织的基因表达谱表明，KIF26B是激活VEGF信号通路的重要癌基因，靶向KIF26B可能是未来胃癌患者治疗的有利治疗策略。

4.KIF26B与其他肿瘤

在非小细胞肺癌中高水平的 KIF26B 可预测总体较短的生存期。有数据表明 KIF26B 可以通过影响 AKT/GSK-3β/β-连环蛋白途径从而起到抑制肿瘤细胞的作用。同时表明了它是抗非小细胞肺癌治疗的可行靶点^[3]。KIF26B 蛋白表达在卵巢癌组织中上调，并与淋巴和静脉侵袭有关。Pu 等人发现 KIF26B 对于表征药物反应性和克服 骨肉瘤 患者的化学抗性至关重要。全基因组拷贝数分析显示，KIF26B 与结直肠腺瘤形成的易感性有关。KIF26B 的异常表达在包括食管腺癌的发生或进展中起关键作用。

5.展 望

近年来,KIF与肿瘤之间的关系一直是研究的热点。从目前的研究结果来看，KIF26B的过表达与癌细胞的 侵袭和转移间有着明显的正相关性。KIF26B 在多种肿瘤中表达程度不同，但都在致癌作用中发挥关键作用。在多数体外实验和组织免疫染色中，都发现KIF26B在侵袭性较强的癌细胞表现出了较高的表达趋势，提示了KIF26B具有作为恶性侵袭性 肿瘤标志物的应用价值。而且KIF26B的表达沉默，也使某些癌 症的进展停滞或减慢，为我们接下来寻找可能的抑癌靶点带来了启示。

参考文献：

[1]Li H, Shen S, Chen X, Ren Z, Li Z, Yu Z. miR-450b-5p loss mediated KIF26B activation promoted hepatocellular carcinoma progression by activating PI3K/AKT pathway. Cancer Cell Int. 2019 Jul 31;19:205.

[2]Wang S, Zhang H, Liu H, Guo X, Ma R, Zhu W, Gao P. ELK1-induced up-regulation of KIF26B promotes cell cycle progression in breast cancer. Med Oncol. 2021 Nov 24;39(1):15.

[3] Chen N, Wu Q, Zhang G, Fu J, Geng Q, Zhang Y. Deactivation of AKT/GSK-3β-mediated Wnt/β-catenin pathway by silencing of KIF26B weakens the malignant behaviors of non-small cell lung cancer. Tissue Cell. 2022 Feb 1;76:101750.