血液透析患者抑郁状态与IL-6相关性的研究进展

血液透析患者抑郁状态与 IL-6相关性的研究进展

吴银娜

北京市丰台中西医结合医院血液透析室， 100072

【摘要】抑郁是维持性血液透析((maintenance hemodialysis，MHD)患者中最常见的精神疾病。抑郁症状和炎症细胞因子水平升高同时存在于MHD患者，但它们之间的关系尚不确定。本综述旨在阐述MHD患者抑郁状态与炎症细胞因子IL-6之间的相关性，希望对临床诊治提供参考。

【关键词】血液透析；抑郁；IL-6；综述

血液透析（Hemodialysis, HD）是目前终末期肾脏病（End Stage of Renal Disease, ESRD）患者应用最为广泛的治疗模式。全球MHD患病率从1990年的每百万165例，增加到2010年的每百万284例，增加了1.7倍 [1]。据估计，欧洲和美国的HD患病率分别为每百万465例和1437例[2]。2014年中国HD患者为339748例，患病率为每百万人248例[3]。

抑郁是HD患者最常出现的心理障碍之一，在透析人群中报告的患病率从 22.8%到 39.3%不等。这种差异归因于尿毒症和抑郁症的重叠症状[4]。HD患者合并抑郁会造成其透析依从性下降、住院风险升高，心血管意外发生率上升、营养不良、病死率上升等严重后果，降低他们的生活质量。因此关注MHD患者的抑郁状况，探索早期识别的方法具有重要的理论意义和实际意义。

一、“微炎症状态”与IL-6

白细胞介素6( interleukin 6，IL-6) 是一种非常重要炎症细胞因子，在免疫系统中具有多效性和多功能性。基于IL-6多样的生物活性，它先后有过不同的名称，在1989 年被命名为IL-6[5]。在感染或组织损伤时，刺激IL-6 迅速产生以便于宿主防御。虽然，IL-6 的表达调控严格遵循转录机制，但是转录后机制失调，持续产生的IL-6 对慢性炎症和自身免疫性疾病起着病理作用[6]。

2000年德国的研究者提出尿毒症患者的“微炎症状态”，指出高比例的尿毒症患者出现以急性时相反应(acute-phase reaction)为特征的炎症状态[7]。目前认为HD患者中存在的微炎症状态是一种非病原微生物感染引起的，表现为全身循环中炎症蛋白，如血浆C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白以及炎症细胞因子，如白细胞介素(interleukin, IL)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态，具有持续及相对隐匿性的特点，其实质是免疫性炎症(immunity inflammation)。这种微炎症状态既有别于病原微生物感染，亦不等同于全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) [8]。

造成这种微炎症状态的原因很多。早在1991年Herbelin等研究者发现，患者甚至在接受HD之前IL-6就已经升高[9]。肾衰竭本身可以导致炎症反应，肾衰竭时氧化应激反应增强，糖基化终末产物蓄积，其前体羰基化物的排出也减少，使血清IL-6、IL-1、TNF-α等细胞因子水平明显升高[10]。

透析液中病原菌的代谢产物可逆向滤过、扩散至血液侧，刺激产生炎症细胞因子。Sitter等研究者比较使用常规透析液和超纯透析液的HD患者的IL-6水平，发现使用超纯透析液的患者IL-6水平更低[11]。Schiffl等研究者得出同样的研究结果，此外还发现超纯透析液改善了他们的营养状况[12]。超滤器改善透析液纯度，可降低HD患者IL-6、IL-1、IL-8等炎症因子水平及CRP水平[13]。可见透析液纯度是影响HD患者微炎症状态的因素之一。

透析膜生物相容性也是影响HD患者微炎症状态的不可忽视的因素。血液与透析膜接触后引起炎症因子的释放。Memoli等研究者发现使用生物相容性更好的膜会降低HD患者IL-6水平，而且可能会对血清白蛋白浓度产生积极影响[14]。另一项研究中比较使用6个月常规透析器和维生素E涂层的膜透析器(vitamin E-coated membrane dialyzer, VEM)后发现在VEM组IL-6水平显著降低，同时氧化应激标志物也有显著变化，表明了使用VEM的可能益处[15]。

此外，血管通路、透析通量等，也是影响血液透析患者微炎症状态的可能因素。

二、抑郁症与IL-6

IL-6是一种非常重要的炎症因子，它在抑郁症中的作用是复杂的。有动物模型显示，IL-6的慢性持续升高会导致抑郁样行为[16]。

抑郁症(depression)是表现为心境低落、快感缺失、意志减退，同时可能伴随认知功能受损及相关躯体症状的一类常见的，高复发型、高致残性的精神疾病。其终生患病率高达2% -15%，造成沉重的家庭负担与社会压力[17]。

从历史上看，抑郁症的主要病理生理学基础是“单胺耗竭假说”[18]。近年来，研究者们提出“炎症假说”[19]，越来越多的证据支持IL-6在内的炎症细胞因子在抑郁症的发病机制中起着重要的作用。有研究显示抑郁期间观察到IL-6水平升高[20]，病情好转的患者夜间IL-6水平降低[21]。在严重抑郁障碍(Major depressive disorder，MDD)患者中亦发现IL-6水平升高，研究者认为IL-6、IL-1β和下丘脑泌素-1可能直接参与了MDD的病理[22]。在老年抑郁症患者中IL-6水平明显增高[23]，Ryan认为IL-6的甲基化可能是老年抑郁状态的一个标志[24]。此外，在产后抑郁的患者中也发现IL-6和Hs-CRP明显升高[25]。动物研究表明，小鼠在社交失败后，外周血IL-6水平增加了27倍 [26]，Menard 认为是IL-6直接作用于伏隔核内诱导抑郁样行为[27]。

还有研究表明，抗抑郁药能够减少包括IL-6在内的炎症细胞因子的产生[28]。一项荟萃分析和系统评价发现重度抑郁患者在接受6周以上抗抑郁药佛西汀治疗后IL-6、IL-1β和TNF-α的水平降低，考虑佛西汀通过调整炎症细胞因子改善了抑郁症状[29]。动物研究发现抑制IL-6表达的副干酪乳杆菌(NK112)即使被热杀死或溶解，也可以通过调节肠道菌群和NF-κB的激活，抑制IL-6、TNF-α和BDNF的表达，从而减轻K1诱导的结肠炎、焦虑、抑郁和认知障碍[30]。但也有研究者考虑到IL-6通过经典的IL-6信号转导与IL-6反式信号转导的不同作用，以及其被抗抑郁药下调或上调，不太可能成为最佳的治疗靶点。

三、血液透析患者抑郁状态与IL-6

抑郁症是ESRD患者最常见的精神疾病[31]。令人不安的身体症状和心理痛苦的结合导致生活质量显著降低，从而导致抑郁症的发展[32]。ESRD患者主要通过血液透析治疗来维持生命。国外的一项荟萃分析表明，透析人群中抑郁症的患病率因诊断方法的不同，可高达22.8%-39.3%[33]。Liu等应用抑郁症流行病学研究中心(CES-D)中文版用于测量抑郁症状，结果显示29.1%出现抑郁症状[34]。可见血液透析患者的心里健康是不容忽视的问题。

Sonikian等研究者用Zung自评抑郁量表(Zung Self-Rating Depression Scale，ZS)评估HD患者的抑郁状态，发现了其抑郁的严重程度与IL-6水平的相关性[35]。Taraz等研究人员采用贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory, BDI)评估HD患者的抑郁症状，发现HD伴抑郁的患者血清IL-6水平明显高于无抑郁患者，血清IL-6水平与抑郁程度呈正相关[36]。另一项研究显示虽然伴有抑郁的HD患者IL-6水平较高，但抑郁症状的严重程度与该因子水平无关[37]。还有研究者采用医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)发现有抑郁症状的HD患者血清IL-6明显高于无抑郁症状的HD患者，而且中、重度抑郁症患者的IL-6水平是正常组的2.21倍，还提出IL-6的水平与IL-6 G174C基因型相关的观点[38]。Cilan等研究者以《精神疾病诊断和统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual Mental Disorders）、BDI和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)评估HD患者接受抗抑郁药物治疗8周后抑郁症状的严重程度。发现有抑郁和无抑郁的HD患者在IL-6、IL-1、等炎症细胞因子水平方面没有显著差异[39]。

临床数据表明，抑郁症的HD患者接受舍曲林治疗12周后，显著降低了其血清IL-6水平，47.5%的患者抑郁症状明显改善，提示这种药物可以减少全身炎症，也可以治疗抑郁症[40]。Zhao等发现有氧运动通过降低血清IL-6、IL-18水平改善抑郁严重程度。同时，治疗前后抑郁严重程度评分与血清IL-6、IL-18水平呈正相关[41]。 还有研究发现非白人HD患者抑郁症状发生率为51%，明显高于白人HD患者发生率37%。与白人患者相比，非白人患者的IL-6等炎症因子与抑郁症状之间存在更强的相关性，这项研究强调了检查种族多样性队列的重要性，并可能有助于解释之前在透析患者研究中发现的不一致之处[42]。 然而也有研究者未发现IL-6等炎症因子与抑郁症状之间的横断面关联，而在基线和6个月随访时发现CRP与抑郁症状显著相关，IL-1β仅在6个月随访和12个月随访时与抑郁症状显著相关。这些结果可能解释了为什么对慢性透析患者的研究发现结果好坏参半。这种差异的可能解释可能是不同的研究人群，不同的种族，不同的年龄和性别。另一种解释可能是，炎症增加是一种生物学上特定的抑郁症亚型的一部分，纵向和横截面的关联并不总是存在。这些结果支持慢性透析患者的炎症和抑郁症状之间存在关联而非因果关系[42]。

四、小结

在这些研究中，使用不同的方法评估抑郁症状，使用不同的技术分析血浆细胞因子水平，以及受试群体的种族差异、社会人口因素、社会经济地位、社会支持和教育水平的不同可能是结果缺乏一致性的原因。到目前为止，HD患者中，抑郁和血清IL-6水平的相关证据多来源于横断面研究，而纵向研究相对较少。因此，还需要更多的研究来澄清这一群体中炎症和抑郁症状之间可能的因果关系，分析出有助于判断HD患者抑郁状态严重程度的可靠的指标，帮助临床工作者早筛查、早干预，给予这一群体更多的人文关怀。

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通信作者：吴银娜，Email:379504315@qq.com