瘦素预测IVF妊娠结局的研究进展

瘦素预测 IVF妊娠 结局的研究进展

范莉

柳州市妇幼保健院， 柳州市生殖与遗传研究所， 广西科技大学附属妇产医院、儿童医院，广西柳州 545001

【摘要】瘦素，一个与“肥胖”相关联的蛋白，可以通过下丘脑-垂体-性腺轴影响女性生殖系统，以自分泌或旁分泌的形式作用于卵巢，影响卵泡生长发育及排卵。近年，瘦素在辅助生殖领域中预测IVF妊娠结局方面引起较多学者的关注，瘦素或可成为预测IVF妊娠结局的因素之一。

【关键词】瘦素，体外受精-胚胎移植妊娠率

当代社会，不孕不育发病率持续上升，体外受精-胚胎移植技术已经广泛应用于临床，预测IVF结局的因素成为广大学者关注的焦点。近年，一个与“肥胖”相关联的蛋白——瘦素，引起生殖领域专家们的关注，同时也发现其对于女性生殖的影响，现综述瘦素在预测IVF结局的研究进展，探讨其临床应用价值。

1瘦素

瘦素（lepten）是肥胖基因（obese gene）编码、脂肪细胞分泌的多肽类激素，其信号受体——瘦素受体（ob-R），有6个亚型，分布于不同的组织器官，可通过下丘脑－垂体－性腺轴的相互作用，调节能量代谢、促进生长发育、启动青春期、调节生殖功能。瘦素可以影响下丘脑-垂体水平的生殖轴，也可以直接作用卵巢和子宫内膜，卵巢组织和子宫内膜中瘦素受体的存在，证实了瘦素是卵巢和子宫内膜功能重要的局部调节因子^[1]。瘦素具有调节卵巢产生卵子及类固醇激素的潜力^[2]。高瘦素水平可以影响卵巢功能，引起内分泌紊乱，影响卵泡发育，导致卵泡成熟障碍^[3]。控制性超促排卵（COH）后子宫内膜瘦素表达水平的改变被认为会导致子宫内膜容受性降低，从而影响体外受精成功率^[4]。已有综述表明瘦素可以通过调控子宫内膜表面与胚胎黏附、侵入及着床相关的多种细胞因子、黏附分子等的表达，影响子宫内膜容受性，也可以作用于其他器官、组织和细胞，通过调控其激素分泌，间接影响子宫内膜容受性^[5]。

2瘦素与卵巢

在哺乳动物卵巢中，原始卵泡数量最多，青春期后在促性腺激素的作用下原始卵泡开始发育，仅有部分卵泡能发育成熟并且排卵，生理状态下的卵泡发育受多种因素调控，如FSL、LH、雌激素、孕激素、雄激素，还有与“肥胖”相关的瘦素^[6-8]。1997年Karlsson通过PCR法对卵巢与ob基因的研究发现，颗粒细胞、卵泡膜细胞和间质细胞均无ob基因表达，但存在leptin受体^[9]。Ryan研究也表示瘦素受体存在于卵巢大部分组织细胞，且卵泡膜细胞中瘦素水平最高^[10]。因此推测瘦素可能通过瘦素受体并以自分泌或旁分泌的方式发挥作用，以及可能参与卵巢类固醇激素的生成^[11]。人类血清和卵泡液中均含有瘦素，研究推测卵泡液中的瘦素主要通过外周血瘦素以浓度梯度弥散的方式进入^[12]。外周血中一定的瘦素对卵泡有促进发育的作用^[13,14]。研究表示20ng/ml的瘦素即可抑制人颗粒细胞基础FSH刺激的雌二醇和孕酮的产生^[15]。且早卵泡期血清瘦素水平与血清FSH水平呈正相关^[16]。FSH对卵泡的生长、募集及排卵前分化的刺激作用非常重要，但仅有FSH尚不足以促进卵泡发育直至排卵，FSH必须与胰岛素样生长因子-I(IGF-I)等相互作用，进行优势卵泡的选择，但瘦素可以阻碍FSH与刺激因子间的相互作用，进而影响卵泡的发育^[17]。研究表示瘦素可以直接抑制IGF-I的刺激作用，抑制IGF-I促进FSH刺激E2、LU刺激雄烯二酮的产生^[18]。体内雌激素主要由雄激素转化而来，高水平瘦素抑制雌激素的产生，不能被转化的雄烯二酮素随之升高，从而转变抑制卵泡的选择性生长，导致卵泡发生凋亡和闭锁，出现排卵障碍^[19,20];而瘦素水平越高，成熟卵母细胞越少^[21-26]。但也有研究提出浓度大于40ng/mL的瘦素才会抑制人颗粒细胞雌二醇和孕酮的产生，且卵泡中雌二醇浓度或孕酮与雌二醇的比例不当也会导致卵泡期卵母细胞质量受损^[27]。因此，瘦素可能可以间接通过影响卵泡生长发育所需的激素影响卵泡质量及排卵。

瘦素与肥胖密切相关，而肥胖在女性疾病当中常与多囊卵巢综合症关联，多囊卵巢综合征（PCOS）是女性排卵障碍性不孕症的一种疾病表现形式，其特征是内分泌异常，如雄激素增多，也经常与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关，这些特征均与瘦素及其受体有关^[28]。予二甲双胍及口服避孕药治疗后行IVF的PCOS患者血清及卵泡液瘦素水平仍高于正常对照组患者，且与卵泡液胰岛素浓度显著相关，正常情况下，胰岛素促进瘦素分泌，后者通过直接作用胰岛β细胞、抑制胰岛原基因表达或通过中枢抑制神经肽(NPY)的间接途径减少胰岛素分泌，两者维持动态生理平衡，病理情况下此动态平衡打乱^[29]。因肥胖、长期的高瘦素水平，使得胰岛β细胞受体对瘦素失去敏感性，抑制胰岛素分泌能力下降，导致慢性高胰岛素血症；慢性高胰岛素血症与瘦素不敏感形成正反馈回环，导致脂肪生成增加，使瘦素进一步升高

^[30]。另有研究也表示PCOS及PCOS不孕患者瘦素水平明显升高，瘦素水平与胰岛素抵抗的稳态模型评估值、空腹胰岛素、游离睾酮水平存在相关性，且瘦素受体基因Q223R（rs1137101）多态性与PCOS和PCOS相关的不孕也存在相关性^[31,32]。而PCOS患者是否肥胖，瘦素水平均高于正常，长期高瘦素血症还可能影响PCOS患者下丘脑Kiss1神经元，从而引起排卵障碍，提示高瘦素血症和瘦素抵抗可能也是PCOS内分泌特征之一，降低PCOS患者瘦素水平后，排卵率可明显改善^[33]。

3瘦素与IVF结局

瘦素与年龄、BMI、基础FSH和E2一样，是预测体外受精结果一个重要因素。瘦素水平可以预测体外受精妊娠结局，但也存在着争议。较多研究的表明瘦素对IVF-ET妊娠结局存在着不良影响。高瘦素水平可能通过抑制颗粒细胞增殖和促进其凋亡影响胚胎发育，从而影响妊娠结局^[34]。仅对卵泡液瘦素水平的ROC曲线模型分析表示低于16.0 ng/mL的瘦素临界值可以预测IVF活产率，高水平瘦素与IVF-ICSI低活产率相关。Chakrabarti等人发现80%的患者HCG日到取卵日瘦素水平明显升高，且增长水平超过60%的患者均未妊娠，但却发现血清或卵泡液瘦素水平的高低对受精率无明显影响^[2]。而Asimakopoulos等人通过因男性不育行ICSI的患者研究中却发现未妊娠患者卵泡液中的瘦素水平明显高于妊娠患者，且年龄与瘦素水平存在正相关作用^[1]。但在因不明原因不孕行ICSI的患者的研究中却发现，取卵日血清和卵泡液瘦素水平与妊娠无明显相关性，相反，在月经周期第3天的血清瘦素水平与临床妊娠率存在负相关性。关于瘦素与妊娠结局的研究结论，2020年发表的一篇Meta表示，卵泡液中瘦素水平的升高与不良妊娠结局存在显著相关性。但2021发表的一篇Meta分析却表示，接受IVF/ICSI助孕的患者，瘦素与其他参数的结合可能是预测体外受精结果的一个有用的标志物，如基础FSH与血清瘦素/卵母细胞比值组成预测模型（AUC=0.856），但瘦素本身与体外受精妊娠结局的关系仍有待进一步研究。

4小结

随着各种研究的深入开展，瘦素的影响领域不断延伸，使我们在瘦素与“肥胖”相关的研究之外，发现了其对女性生殖系统的作用。如今，瘦素对卵巢的影响以及在预测IVF妊娠结局上有了更进一步的认识。鉴于瘦素与卵巢及子宫内膜间的相互影响，瘦素或可成为预测IVF妊娠结局的因素之一。但技术的进步与医学的发展，并未让IVF成功率达到预期值。同时影响妊娠结局的因素众多，使得预测妊娠结局、并依据相关因素做好预防措施、改善IVF妊娠结局成为关注焦点。目前预测妊娠结局的因素暂无最佳定论，因此，未来仍需要大样本、多中心、前瞻性随机研究去探讨，得出预测IVF妊娠结局的最佳因素。

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