有关复发或难治性弥漫大 B细胞淋巴瘤传统挽救性治疗方案的比较分析

顾喆赟

南通大学第二附属医院 (南通市第一人民医院 )， 江苏 南通 226000

【摘要】回顾性分析2011年至2018年间南通77例复发或难治性DLBCL患者，根据挽救性治疗方案的不同分为R-ICE、R-DICE、R-EPOCH、R-GEMOX共四组。每个周期后将进行疗效及不良反应的评价，并随访统计出各分组患者缓解时间。将各方案的缓解时间进行比较，显示此四种化疗方案的缓解时间无差异。所收集的患者病理免疫分型显示，Ki-67增殖指数多数>60%。各化疗方案的主要不良反应为骨髓抑制、感染、出血、胃肠道反应及口腔粘膜异常等。从各化疗组毒副反应来，R-GEMOX组在白细胞减少方面较其它三组反应小，而胃肠道反应方面R-DICE及R-ICE较其它两组重。

【关键词】弥漫大B细胞淋巴瘤；挽救性治疗；缓解时间；毒副作用

Comparative Analysis of Traditional Salvage Treatment for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma

GU Zhe-yun

The Second Affiliated Hospital of Nantong University(Nantong First People's Hospital),Nantong Jiangsu 226000,China

【Abstract】Seventy-seven patients with relapsed or refractory DLBCL in Nantong from 2011 to 2018 were retrospectively analyzed and pided into four groups according to different salvage treatment regiments:R-ICE,R-DICE,R-EPOCH,and R-GEMOX.Efficacy and adverse reactions will be evaluated after each cycle,and the remission time of patients in each group will be counted through follow-up.Comparison of the time to remission of the four chemotherapy regimens showed no difference in remission time.The pathological immunotyping of the collected patients showed that the Ki-67 proliferation index was 60%for most>patients.The main adverse reactions of all chemotherapy regimens were bone marrow suppression,infection,bleeding,gastrointestinal reactions and oral mucosal abnormalities.From the toxicity and side effects of each chemotherapy group,the reaction of R-Gemox group in leucopenia was smaller than that of the other three groups,while the reaction of gastrointestinal tract was heavier than that of the other two groups in R-DICE and R-ICE.

【Key words】diffuse large B-cell lymphoma;salvage therapy;remission time;side effects

淋巴瘤是发生于淋巴结和(或)结外淋巴组织的肿瘤，近几年，我国淋巴瘤的发生率明显增长。淋巴瘤分为两大类，即霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymPhoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin lymPhoma,NHL)。在我国NHL远多于HL，而NHL中最常见的病理类型即为DLBCL，在成人NHL中占比为30%~40%。DLBCL属于淋巴瘤中最常见的侵袭性病理类型，因此治疗以化疗为主，而放疗主要用于局部期和局部出现巨大肿块的患者。靶向治疗的出现，是DLBCL治疗史上的里程碑。但仍有1/3的患者会出现复发或难治的情况。目前耐药机制尚不明确，现经典理论包括药物泵出、细胞抗凋亡、靶位DNA突变等。

对于这些出现复发或难治性的DLBCL患者，选择与其相适应的挽救性治疗方案对他们的缓解及预后非常重要。挽救性治疗对于经一线标准化疗后出现复发或难治的患者，通常需要接受非交叉耐药的挽救治疗。综合目前临床比较研究结果显示，并没有统一的最优二线化疗方案。而本项研究旨在通过比较南通医院的部分复发或难治性DLBCL的患者经不同挽救性化疗方案得到的缓解时间的长短及相关毒副作用，从而对临床治疗起指导及建议作用。

1资料与方法

1.1病例资料

从南通地区2011年～2018年收集77例复发或难治性DLBCL患者。

1.2疾病诊断及分期标准

诊断标准：第一次治疗完全缓解后又重复出现的DLBCL在医学上称为复发DLBCL。主要从以下四个反面来判断其是否为难治性DLBCL：①采用四个常规治疗方案后，经过检查表明肿瘤缩小<50%，或患者病情有进展的；②采用常规化疗后获完全缓解，但半年内出现复发的；③获完全缓解2次以上后，又再此复发的；④接受造血干细胞移植后再复发的。

1.3各化疗组的用药及化疗周期

患者确诊为复发或难治性DLBCL后，分别予R-ICE、R-DICE、R-EPOCH、R-GEMOX方案化疗。具体方案如下：R-ICE：利妥昔单抗375mg/m²，静脉滴注，d0，异环磷酰胺5g/m²，静脉滴注，d2；美斯纳解救5g/m²，静脉滴注，d2；卡铂(AUC最大剂量800mg)，静脉滴注，d2；依托泊苷100mg/m²，静脉滴注，d1～d3。R-DICE：利妥昔单抗375mg/m²，静脉滴注，d0；地塞米松40mg/d，静脉滴注，d1～d4；异环磷酰胺5g/m²，静脉滴注，d2；美斯纳解救5g/m²，静脉滴注，d2；卡铂(AUC最大剂量800mg)，静脉滴注，d2；依托泊苷100mg/m²，静脉滴注，d1～d3。R-EPOCH：利妥昔单抗375mg/m²，静脉滴注，d0；依托泊苷50mg/m²，静脉滴注，d1～d4；长春新碱0.4mg/m²，静脉注射，d1～d4；吡柔比星10mg/m²，静脉滴注，d1～d4；泼尼松60mg/m²，口服bid d1～d5；环磷酰胺750mg/m²，静脉滴注，d5。R-GEMOX：利妥昔单抗375mg/m²，静脉滴注，d0；吉西他滨1g/m²，静脉滴注，d1；奥沙利铂100mg/m²，静脉滴注(2h滴注)，d1。周期均为21天。

1.4疗效及毒副作用的评估

所有病例在每次化疗前进行全身浅表淋巴结及腹部B超的检查，必要时行增强CT，进一步比较化疗前后淋巴结累及的大小及其它器官的累及情况。在所有化疗期间，定期监测血常规、肝肾功能、电解质、凝血项及观察患者口腔及胃肠反应。毒副作用按WHO标准，分为I～IV度。

2结果

2.1 Ki-67增殖指数的比较

以Ki-67>60%为界限，总体共77例，其中除去未行免疫组化的或在外院检查导致资料丢失的共14例，Ki-67>60%的共54例，所占比70%。

2.2各化疗方案缓解时间比较

R-ICE、R-DICE、R-EPOC、R-GEMOX四组缓解时间两两对比，P值均>0.05(见表1、图1)

表1各化疗组缓解时间比较

图1

各化疗方案缓解时间分布图

2.3主要不良反应比较

将每人每次化疗作为一人次，共计184人次。各组主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应，其它不良反应有感染、出血、肝功能异常、电解质的紊乱、周围神经病变及出血性膀胱炎等。其中骨髓抑制主要体现在血常规中血红蛋白、白细胞及血小板的减少，而胃肠道反应主要体现在恶心、呕吐及口腔粘膜的变化。统计结果如下。见表2。

表2各组血液系统的不良反应的比较

两两比较各组毒副反应，R-GEMOX组在白细胞减少方面较其它化疗方案小(P<0.05)。而在胃肠道反应及口腔粘膜方面R-DICE及R-ICE较其它两组重(P<0.05)。见表3。

表3各组胃肠道及黏膜反应的比较

3结果

3.1 Ki-67增殖指数

DLBCL为侵袭性淋巴瘤，恶性程度较大，其病理免疫分型中Ki-67增殖指数一般大于40%，部分病例可高达90%以上。近年来，不少研究提出Ki-67增殖指数与NHL的恶性程度呈正相关，而与疾病的预后呈负相关。

3.2各化疗方案的疗效及不良反应

3.2.1 EPOCH

代表药物为依托泊苷。诸多临床试验表明依托泊苷联合多种治疗方案可延长DLBCL患者的生存期及预后

^[1-2]。DSHNHL研究评价在CHOP方案上加入依托泊苷能否提高化疗疗效。各组分别化疗6周期，且两组研究的随访期均为58个月。在B1研究中，CHOP-E方案较CHOP方案CR率(87.6%和79.4%；P=0.003)更高，5年的EFS率(69.2%和57.6%；P=0.004)更高，尽管CHOP-E方案的骨髓抑制较重，但患者均仍能较好耐受^[3]。诸多国内外研究显示，EPOCH方案在临床上常用于治疗老年的淋巴瘤，其特点是相比较其它化疗方案，其化疗药物剂量少，化疗持续时间长，由此，所产生的药物疗效及对抗肿瘤的作用轻。

3.2.2 ICE与DICE

代表药物为异环磷酰胺。Aribi等一项随机试验使用R-ICE治疗成人原发耐药或复发的DLBCL，试验显示ORR63%。同时国内也有应用ICE方案的临床试验，结果显示，在参加治疗的32例复发或难治的NHL中，CR28.6%，PR40.15%，OR68.7%。而Coleman等报道DICE方案治疗复发或难治性NHL，有效率高达为81%。且Fayad等报道DICE治疗复发或难治性NHL的有效率达77%^[4]。

3.2.3 GEMOX

代表药物吉西他滨。有研究表明用吉西他滨单药治疗复发或难治性NHL，经过2个化疗周期，其中1例达完全缓解，2例部分缓解且病情趋于稳定2～3个月。亦有报道说，利妥昔单抗和吉西他滨存在体外存在协同作用。根据有7名患者的一项数据中得出，利妥昔单抗联合吉西他滨可作为治疗老年人或体弱淋巴瘤患者的治疗选择^[5]。

而奥沙利铂对NHL的患者有令人欣喜的效果。当吉西他滨联合奥沙利铂时还可加强对利妥昔单抗的协调作用。一项由46名复发或难治性B细胞淋巴瘤患者组成的临床试验，其中大多数是DLBCL(72%)，经过四个周期R-GEMOX的化疗后，总有效率为83%，8个周期后的总有效率率为65%，两年PFS和OS(中位随访28个月)分别是43%和66%^[6]。

综上所诉，上述四种化疗方案都可以作为复发或难治性DLBCL患者的二线治疗。各化疗方案的不良反应，主要体现在骨髓抑制及胃肠道反应，予对症处理，患者均可难受。考虑到多数患者已接受多次和(或)多种化疗方案治疗，骨髓抑制较严重，所以对于白细胞基础值较低的患者，GEMOX方案可作为第一选择。而对于依从性较好的老年患者，则可选择EPOCH方案。

参考文献

1. 李艳艳,刘金钰,李静,等.阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效分析[J].中国基层医药,2020,27(20):2453-2457.

2. 王海英,姚志华,姚书娜,等.PEG-rhG-CSF应用于DA-EPOCH-R方案一线治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤的可行性研究[J].中华血液学杂志,2020,41(02):167-170.

[3]Purroy Noelia,Bergua Juan,Gallur Laura,et al.Long-term follow-up of dose-adjusted EPOCH plus rituximab(DA-EPOCH-R)in untreated patients with poor prognosis large B-cell lymphoma.A phase II study conducted by the Spanish PETHEMA Group[J].British Journal of Haematology,2015,169(2):188-198.

[4] Fayad L,Ansell SM,Advani R,et al.Dexamethasone Plus rituximab,ifosfamide,carboPlatin and etoPoside as salvage theraPy for Patients with diffuse large B-cell lymPhoma relaPsing after rituximab,cycloPhosPhamide,doxorubicin,vincristine and Prednisolone:a randomized,double-blind,Placebo-controlled Phase 2b trial[J].Leuk LymPhoma,2015,56:2569-2578.

[5]Coutinho R,Clear A J,Mazzola E,et al.Revisiting the immune microenvironment of diffuse large B-cell lymphoma using a tissue microarray and immunohistochemistry:robust semi-automated analysis reveals CD3 and FoxP3 as potential predictors of response to R-CHOP[J].Haematologica,2014,100(3):363-369.

[6]张回来,王华庆,付凯.R-Gemox与RICE方案二线治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床对比研究[J].中国肿瘤临床,2011,38(18):1107-1109.

收稿日期：2020年10月10日

出刊日期：2021年1月25日

引用本文：顾喆赟.有关复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤传统挽救性治疗方案的比较分析[J].当代介入医学, 2021, 1(02) : 1-2. DOI: 10.12208/j.ddjryx.2021.02.002

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