人工肝在急危重症的研究进展

人工肝在急危重症的研究进展

黄谋

广西壮族自治区隆安县人民医院， 广西 南宁 532799

【摘要】随着医学技术不断发展，危急重症患者救治率逐年上升，人工肝作为一类救治技术被广泛应用于危重症患者中并取得显著效果。人工肝支持系统包括非生物型和生物型人工肝、混合型人工肝，均是清除危重肝病患者血液中毒代谢性产物，改善机体微循环，为肝脏再生赢得时间。为此，文章就人工肝被用于危急重症显著及临床效果如下分析，为后续学者深入探讨提供理论基础。

【关键词】人工肝；急危重症；中毒；代谢性产物

Research Progress of Artificial Liver in Critical Illness

HUANG Mou

Long'an County People's Hospital, Nanning Guangxi 532799, China

【Abstract】With the continuous development of medical technology,the treatment rate of critical and severe patients has been increasing year by year.Artificial liver,as a kind of treatment technology,has been widely used in critically ill patients and achieved remarkable results.The artificial liver support system,including non-biological type,biological type and mixed type artificial liver,is designed to remove metabolic products of blood poisoning in patients with critical liver disease,improve microcirculation,and buy time for liver regeneration.To this end,this paper analyzes the significant and clinical effects of artificial liver in critical and severe cases as follows,providing a theoretical basis for further discussion by subsequent scholars.

【Key words】artificial liver;Critically ill;Poisoning;Metabolic products

因各种原因所致急危重症死亡率偏高，近些年来随着国内医学技术及体外支持系统发展，院前现场救治、转运及救治方法进步，替代治疗应用进一步提升危急重症患者救治成功率。人工肝技术作为危急重症治疗重要方式，并在救治患者取得显著成效^[1]。至20世纪50年代体外肝脏功能所发展而来支持技术，利用体外机械、理化以及生物性装置，并清除机体各类有害物质，补充人体所需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或等待适宜机会进行肝移植^[2]。随着国内材料学及细胞工程学和临床医学不断发展，肝衰竭治疗中，人工肝技术成为一项不可或缺部分。为此，文章就对人工肝应用于危急重症患者进展如下阐述，现报道如下。

1人工肝的定义及分类

人工肝系统是指利用替代装置并暂时替代肝脏部分功能体外支持系统，利用体外机械、物理及生物装置，对机体内多种毒素清除，并改善内环境，发挥协助治疗肝衰竭及其他肝脏疾病或急危重症方式，对治疗方式包括血浆置换、血液滤过系统以及血浆灌流等，对其治疗机制分析上，通过利用肝细胞强大再生能力，并发挥类似于肝生理功能，如解毒、调节及合成功能等，此时机体内补充所需物质，清除机体内毒素并改善肝脏微循环，为患者肝功能及肝细胞恢复提供有利条件，或为后续肝移植做好准备。目前生物型人工肝将其分为以下三类：非生物型人工肝、生物型人工肝以及混合型生物人工肝。部分研究指出^[3]，体外肝脏支持方法中，非生物型人工肝作为一类有效干预方式，被广泛应用于临床。

2非生物型人工肝技术

2.1血浆置换

血浆置换是指利用血浆分离器，全血中分离出患者血浆并丢弃后补充新鲜冰冻血浆，有效清除机体内部分毒性物质，补充机体所需物质，如白蛋白、凝血因子等，可暂替肝细胞发挥解毒功能，有效阻断毒素-肝功能障碍之间恶性循环，有效改善肝病患者临床症状，为后续肝脏再生、肝功能恢复提供有利内环境条件。一项研究指出

^[4]，对临床慢加急性肝衰竭、肝硬化急性失代偿期患者，选择血浆置换治疗，对其结果显示，患者整体生存率显著提升，表明患者经治疗后，3个月生存率得到显著改善。血浆置换临床应用优势为清除机体各种肝毒素，但同时将肝细胞生长因子等有益物质丢失，对于分布容积广、生成速度快水溶性中小分子清除效果受限，且往往经血传播疾病和异体血浆致过敏反应发生率偏高^[5]。

2.2血液滤过

临床应用较为明显血液净化技术之一为血液滤过透析，作为一类非生物型人工肝治疗技术，将连续性滤过透析、选择性血浆置换相结合治疗系统。肝衰竭发生及发展期间，因肝脏细胞大量损伤，此时大量毒素蓄积引起肝内免疫功能失调。因此，为阻止临床肝衰竭进展重要措施为清除肝内毒素及调节肝内免疫一项有力治疗手段。血液滤过透析应用，可有效清除机体内胆红素等蛋白结合毒素，选择性将肝衰竭发生相关细胞因子去除，对肌酐、尿素氮等中小分子水溶性毒素清除效果显著，可降低肝性脑病发生率。进一步降低治疗期间脑及组织水肿，且血浆滤过透析治疗期间需在稀释液中补充新鲜冰冻血浆。骆磊,朱郧鹤,杜兴邦, 等^[6]研究指出，药物性肝衰竭患者治疗中首次应用血液滤过透析，患者经治疗后，实验室各项指标得到显著改善，患者肝功能明显改善。进一步证实，采取血浆滤过透析治疗效果显著。但临床血液滤过透析应用中，对部分凝血功能较差急危重症患者，该类治疗方式时间较长，如何稳定血流量、减少体外血液循环所形成低血压，避免血敏反应成为临床应用关键^[7]。同时，治疗费用偏高，为患者及其家庭造成经济问题。

2.3血浆灌流

血浆灌流技术临床应用成熟，主要利用血浆分离技术滤过血浆，并选择灌流器内物质吸附作用，将急危重症患者机体内相关毒素或病理产物清除，达到血液净化目的^[8]。而吸附中对树脂应用不同，吸附器内主要吸附物质不尽相同。目前吸附物质应用较多为阴离子树脂，短时间内可降低胆红素，并改善功能，加速肝功能恢复。研究指出^[9]，血浆灌流在消除肝衰竭所致有毒有害物质蓄积方面整体效果显著。刘小燕,陈欣,周德江^[10]研究指出，对临床收入急性胰腺炎所致肝损害患者，采取血浆灌流治疗，患者肝功能显著改善，且治疗期间无不良反应发生，且不受到血浆用量限制。部分研究指出^[11]，此时患者接受血浆灌流治疗后，机体内红细胞计数变化，且纤溶亢进往往会引起出血事件发生。在肝衰竭合并肝性脑病、高胆红素血症等患者中整体疗效显著。

2.4双重血浆分子吸附系统

双重血浆分子吸附系统集血浆分离、血浆灌流以及胆红素吸附治疗模式，将分离出血浆连续经过中性大孔吸附树脂及离子交换树脂两种不同吸附器后并返回机体内，治疗过程中，无需额外补充血浆以及置换液^[12]。而HA330-II灌流器应用中，能有效吸附炎性介质等中大分子毒素，而BS330则针对胆红素特异性吸附器。DPMAS对设备整体要求偏低，并不受到血浆限制，目前被广泛应用于国内。一项研究得出^[13]，对临床收入心脏衰竭患者开展双重血浆分子吸附系统治疗，患者肝功能得到显著改善。国内学者对收入40例肝衰竭患者，分别予以双重血浆分子吸附系统治疗以及胆红素吸附治疗，结果显示，双重血浆分子吸附系统治疗效果显著优于胆红素吸附，且治疗期间无明显不良反应，可显著清除机体炎症因子，并克服血浆缺乏等缺点，作为一类优势治疗措施，可广泛应用于临床^[14]。

3生物型人工肝

3.1动物源肝细胞

猪来源原代肝细胞被用于HepatAssist生物人工肝系统上，经临床相关试验得出，肝衰竭患者生存率显著提升。叶云,姜林仙,郭琴芳, 等^[15]研究指出，选择猪肝细胞生物人工肝系统并开展治疗小型猪肝试验得到，肝衰竭猪患者存活时间延长。但由于猪肝代谢能力与人原代肝细胞代谢能力相近，但作为异源物种肝细胞始终无法保障生物人工肝细胞治疗疗效及安全性。且部分猪来源细胞临床应用后会存在动物来源病毒感染风险。基于安全性，欧洲禁止猪肝细胞生物人工系统研究和应用。

3.2人原代肝细胞

人原代肝细胞则是在新鲜肝脏组织中分离及获得，能维持良好功能，如药物代谢及蛋白合成能力。依据理论得出，为最优核心种子细胞^[16]。但实际应用上，因肝脏器官供应限制，细胞来源受限。原发肝细胞处于体外增殖能力受限，无法达到生物人工肝治疗时细胞数量，且体外培训过程中会很快失去原有功能。为此，人员代肝细胞难以作为生物人工肝种子细胞。近些年来随着技术不断进步，退分化技术应用促使人原代肝细胞体外规模化培养成为可能。李伟建,王振宇,袁天杰, 等^[17]研究指出，处于特殊培养基且低氧培养环境下，人原代肝细胞能力扩增10000倍。上述研究均处于原代肝细胞规模化扩增，用于生物人工肝种子细胞提供新的可能。

3.3干细胞培养获得肝细胞

人胚胎干细胞能分化至肝脏细胞，整体过程中，胚胎体形成过程中自主分化，或可直接分化完成。目前研究初步实现干细胞在生物反应器中向肝细胞转化。除肝细胞自身外，肝细胞分布在三维空间，细胞所处环境以及细胞附着的生物材料等因素，均对肝细胞功能造成影响。长时间治疗中，理想生物反应器能自动模仿机体内微环境，并稳定细胞及培养基。目前常见为合成空心纤维生物反应器，肝细胞基于固定在膜之间空间内，血液或血浆流经空心纤维管并解毒肝细胞。目前多个版本中空纤维型“生物型人工肝”广泛应用于临床，部分生物反应器处于临床及试验阶段

^[18]。除空心纤维生物反应器，其他类型生物反应器基于封装系统生物反应器、基于平板生物反应器等，均具备自身各自优势。

4人工肝替代支持治疗应用于急危重症患者效果分析

至1950年非生物型人工肝首次应用于肝功能衰竭患者开展血液净化治疗，后续并快速推广至临床，现阶段被广泛应用于多种疾病治疗，并非仅局限于肝脏疾病患者。20世纪90年代德国罗斯托克大血肝脏病研究中心研发出人工肝系统，基于白蛋白透析基础上选择特殊纤维膜滤过，选择性将血液中与白蛋白结合水溶性毒性物质清除，且机体内原有白蛋白与其他蛋白结合各种有益物质，如激素、生长因子等丢失显著降低^[19]。普罗米修斯系统能重新透过白蛋白Albu-Flow滤过器，将白蛋白结合毒素、游离白蛋白吸附，并重新进入血液循环，对血细胞及大分子蛋白无法透过。相比较传统人工肝治疗系统，无需补充大量外源性白蛋白。卢玉菡,于晓玲^[20]研究指出，对临床收入12例爆发性肝炎患者，治疗中应用双重血浆分子吸附系统治疗急性肝衰竭患者，患者苏醒且预防脑水肿。上述技术可作为肝衰竭到肝移植理想“桥梁”。

5小结

人工肝技术进入临床后，被广泛应用于急危重症患者抢救生命重要治疗手段，进一步改善患者临床症状，为后续治疗及预后提供依据。人工肝治疗中，非生物型人工肝仍然作为首要治疗方式，多种非生物型人工肝技术自身具备不同优缺点，对临床医师而言，需依据患者自身情况，针对性选择合适人工肝治疗。随着后续临床对生物型人工肝技术不断研究及深入，生物型人工肝可突破并广泛应用于临床，为临床急危重症患者治疗提供有效干预手段。

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收稿日期：2020年12月1日

出刊日期：2021年1月25日

引用本文：黄谋.人工肝在急危重症的研究进展[J].当代介入医学, 2021, 1(02) : 1-2. DOI: 10.12208/j.ddjryx.2021.02.101

Copyright:© 2021 by author(s) and Open Access Journal Research Center.

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作者简介：黄谋(1972.06-)，男，壮族，广西隆安人，本科学历，副主任医师，研究方向:血液净化治疗、人工肝治疗。