右美托咪定对脓毒症性急性肾损伤患者预后的影响

右美托咪定对脓毒症性急性肾损伤患者预后的影响

马雅楠，郑金华，孙哲，程爱斌（通讯作者）

华北理工大学附属医院重症医学科 河北唐山 063000

摘要：急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）是一种常见的临床综合征，主要表现为肾功能的快速下降和代谢产物的蓄积，其诊断主要有赖于血清肌酐的升高和尿量的减少。脓毒症性AKI是急性肾损伤中最常见一种类型，其发病机制复杂，死亡率极高。随着人们对脓毒症性AKI的治疗方案不断的研究，发现右美托嘧啶对脓毒症性AKI有一定的保护作用。但是合适的右美托嘧啶浓度的选择仍然是目前困扰临床的常见问题。本文就目前国内外右美托嘧啶对脓毒症性急性肾损伤治疗的利弊及研究进展作一综述。

关键词：右美托嘧啶、脓毒症性急性肾损伤、预后

0引言

脓毒症性AKI是重症最常见的AKI综合征，约占所有类型AKI的一半，影响患者的疾病的预后，威胁患者的生命健康。右美托嘧啶是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂（α2：α1受体选择性比为1620：1），是常规用于重症医学科患者镇静、镇痛的辅助用药。近些年来，随着对右美托嘧啶研究的深入，除了我们最开始了解的镇静、镇痛作用之外，研究表明右美托咪定也在抗炎、抑制交感神经活性、抑制细胞凋亡等独特优势，在脑、肺、肠、肾等器官保护房面发挥着重要作用^[1]。

1.脓毒症性AKI发生的机制

Hsiao CY等人^[2]研究发现脓毒症性AKI的机制与炎症反应、肾缺血-再灌注损伤、氧化应激损伤、一氧化氮释放、细胞凋亡、内皮功能障碍和内毒素的直接损伤等相关，这些机制在脓毒症性AKI的进程都不是独立存在，是相互影响、相互作用。

1.1炎症反应

脓毒症性AKI发生时，肾组织出现毛细血管内皮损伤，肾间质被中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润，炎性细胞分泌白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子， TNF-ɑ可以激活单核-巨噬细胞，进而合成和分泌单核细胞趋化因子-1，可以使单核细胞在组织上更容易的粘附。细胞分泌 TNF-α 入血后，分泌的 TNF-α 可以刺激辅助性T细胞1产生多种炎症介质，这些物质又介导免疫应答产生炎性反应^[3]。其次，AKI 后肾脏中成纤维细胞生长因子诱导-14(Fn14)表达增加, ,肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)通过与其受体Fn14 结合激活TWEAK/Fn14 信号通路,调控肾小管上皮细胞趋化因子CXCL16表达增加,趋化因子CXCL16通过激活核因子κB（NF-κB）通路趋化T细胞及自然杀伤细胞向炎症和损伤部位募集,促进炎症反应加重肾损伤^[4]。炎症反应发生时，C反应蛋白、降钙素原、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等炎症因子增加，能间接反应AKI的严重程度。

1.2缺血再关注

李爽等人^[5]研究表明AKI的发生与肾缺血再灌注有紧密联系。缺血再灌注是一种病理生理状态，常见于脓毒症休克和感染性休克等疾病导致的AKI，其特征是最初限制器官的血液供应，随后恢复灌注并伴随再氧化，加重肾组织损伤。肾脏缺血阶段为肾脏损害的始动环节，肾脏微血管改变，伴随缺血导致线粒体代谢障碍，细胞坏死；肾脏再灌注阶段大量氧化自由基产生、细胞内钙超载，造成膜磷脂水解，引起细胞的急慢性损伤和死亡。这变化都加重了肾损伤。

3、氧化应激与细胞凋亡

氧化应激和细胞凋亡是脓毒症性AKI的主要病理机制，与其他发病机制间相互作用，加重脓毒症AKI的发生发展。氧化应激是形成的氧化剂和机体抗氧化剂之间的不平衡，造成肾上皮和肾小管细胞功能障碍，引起肾实质细胞和间质细胞发生空泡样变性、凋亡、坏死等一系列形态学的改变，造成肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能的降低，加重肾损伤。活性氧和活性氮等分子在细胞活动中发挥重要作用，其平衡被破坏时导致氧化应激损伤^[6-7]。在脓毒症性AKI发生时，大量的活性氧触发线粒体结构的改变，损害线粒体功能，线粒体将产生更多的活性氧，这导致身体进入恶化肾脏损伤的恶性循环。同时，线粒体受损释放线粒体衍生的危险相关分子，如诱导细胞凋亡的细胞色素C。细胞色素C从线粒体释放到胞质溶胶中，刺激凋亡蛋白酶激活因子1激活半胱天冬酶-9，半胱天冬酶- 9激活下游效应半胱天冬酶，如半胱天冬酶-3，以促进细胞凋亡^[8]。

2.右美托咪定对肾功能的保护机制

2.1 右美托咪定在抗炎方面研究

脓毒症急性肾损伤患者体内发生一系列炎症瀑布反应。在相关病人、部分动物模型与离体细胞内，均发现右美托咪定具备明确的抗炎作用。

2.1.1抑制单核巨噬细胞和神经小胶质细胞炎症因子的表达

2.1.2抑制 TLR4／NF-κB 途径

Toll样受体4(TLR4)属于跨膜蛋白家族，其具备信号转导功能，对病原体相关模式分子发挥主要的识别作用，并在内毒素应答方面起主导作用

^[9]。 NF-κB是真核细胞的转录因子,它存在于几乎所有的细胞中，参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和调亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。刺激TLR4经由依赖性或非依赖性髓样分化因子88(Myi-88)通路使NF-κB活化，活化后NF-KB可促进TNF-α、IL-6等促炎性因子编码。有研究表明右美托咪定预处理对肾脏局部缺血性损伤有细胞保护作用，能够改善管状结构和功能，同时预处理能够降低肾脏缺血再灌注损伤血浆中 HMGB-1 浓度，降低管状细胞 TLR4 的表达^[10]。

2.1.3 激活胆碱能抗炎通路

胆碱能抗炎通路是指中枢神经系统的免疫调节信号活化后经迷走神经传出，促使外周神经末梢产生乙酰胆碱，产生的乙酰胆碱可与免疫细胞所含的具备7亚单位的N型乙酰胆碱受体相结合，在细胞中信号转导作用下，抑制炎性因子的生成，产生抗炎作用。右美托咪定可通过激动突触后膜α₂受体，减少去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经兴奋性，从而增强副交感神经的兴奋性，产生类迷走神经的作用，促进乙酰胆碱的释放，进而产生抗炎作用^[11]。

2.2右美托咪定在抑制血管收缩方面研究

在多种形式的急性肾损伤中，肾髓质缺氧更加敏感，因此肾髓样缺氧被认为是急性肾损伤发展的关键。

右美托咪定做为α₂肾上腺素能激动剂的一种，可阻滞交感神经，使中枢的交感活性减弱，并明显降低体循环中儿茶酚胺的水平，从而避免肾脏微血管收缩，改善肾脏微循环灌注。右美托咪定的应用可降低体内去甲肾上腺素的水平，改善肾髓质灌注不足和防止肾髓质进一步缺氧，并与肌酐清除率的逐步改善相关。在脓毒症性急性肾损伤中，应用去甲肾上腺素复苏会进一步恶化肾髓质低灌注和缺氧。Lankadeva等人^[12]研究发现，右美托咪啶减少了对去甲肾上腺素的需求，从而保护了肾髓质灌注、氧合和肾功能。

右美托咪定通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，抑制肾素释放、增加肾小球滤过及钠和水的分泌，而保护肾功能；右美托咪定通过激动血管内皮的α₂受体，释放一氧化氮从而抑制小动脉收缩，内皮一氧化氮合成酶可以舒张血管、降低血管通透性、抗血小板聚集等作用。由此，可以认为右美托咪定可以抑制肾内微血管收缩而最终改善肾功能^[13-14]。

2.3右美托咪定在抑制氧化应激方面研究

氧化应激被认为是脓毒症AKI发病的关键因素之一。正常机体内，产生的自由基被细胞内的抗氧化酶如超氧化物歧化酶所消除，从而维持自由基产生和消除之间的平衡。脓毒症性AKI发生时，超氧化物的产生增加并抑制超氧化物歧化酶活性，自由基的产生与消除之间的关系被破坏，加重AKI。Wang Zhe等^[15]通过研究发现，右美托咪定降低氧化应激和凋亡的机制可能与脓毒症相关AKI中p75NTR、p38MAPK、JNK等通路有关，从而降低氧化应激的标志物，对肾脏起到保护作用。

3.讨论

脓毒症性AKI患者应用右美托咪定治疗，可通过多种途径对肾脏起到保护作用。但右美托咪定是α_２肾上腺素能受体激动剂，具有明显的抗交感神经兴奋作用，能够抑制节前神经细胞肾上腺素的释放，避免节后交感神经的兴奋，就有可能发生心动过缓、血压下降等风险。其次，长时间应用应用右美托咪定，患者可能出现认知功能障碍等问题。在临床中工作中，选择合适剂量的右美托咪定浓度用于对脓毒症性AKI患者的治疗，减少右美托咪定的副作用让需要我们继续在今后的工作中去探索。

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