探讨肺腺癌脑转移患者采用靶向联合全脑放疗的疗效与安全性To Investigate the Curative Efficacy and Safety of Whole Brain Radiotherapy Combined with Targeted Therapy for Lung Adenocarcinoma Patients with Brain Metastases

探讨肺腺癌脑转移患者采用靶向联合全脑放疗的疗效与安全性 To Investigate the Curative Efficacy and Safety of Whole Brain Radiotherapy Combined with Targeted Therapy for Lung Adenocarcinoma Patients with Brain Metastases

邱璐

福建医科大学附属漳州市医院 福建漳州 363000

摘要：目的：探讨靶向+全脑治疗在肺腺癌EGFR敏感突变多发脑转移患者中的疗效与安全性。方法：选取2018年1月到2020年1月我院就诊的肺腺癌EGFR敏感突变多发脑转移患者共70例作为研究对象，随机分为两组各35例。对照组给予单纯的靶向放疗，观察组在此基础上给予全脑治疗，对比两组患者的治疗效果及副反应。结果：观察组患者的有效率为74.3%，控制率为97.1%，明显高于对照组的37.1%和57.1%，组间比较具有差异（P＜0.05），观察组患者的不良反应率为48.57%，对照组为51.43%，组间比较无明显差异（P＞0.05）。结论：肺腺癌EGFR敏感突变的多发脑转移患者靶向治疗基础上给予全脑放疗，疗效佳且安全可靠，值得在临床上推广和应用。

关键词：全脑放疗；靶向治疗；肺腺癌脑转移；安全性、

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of targeted and whole brain radiotherapy in lung adenocarcinoma patients with multiple brain metastases from EGFR-sensitive mutations. Methods A total of 70 lung adenocarcinoma patients with multiple brain metastases from EGFR-sensitive mutations admitted to the hospital were selected as the research subjects in this study. According to the different treatment methods，they were pided into observation group and control group，35 cases in each group．The selected time period was from January 2018 to January 2020. The control group was treated with targeted therapy，and on this basis, whole brain radiotherapy was used to treat the observation group. The clinical effects and adverse reactions of the two groups were compared．Results The effective rate of observation group was 74.3%, the control rate was 97.1%, significantly higher than 37.1% and 57.1% of control group, and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The adverse reaction rate of patients in the observation group was 48.57%, and in the control group was 51.43%, the difference was not statistically significant（P＞0.05). Conclusion For lung adenocarcinoma patients with multiple brain metastases from EGFR-sensitive mutations, wholebrain radiotherapy combined with targeted therapy has a definite effect and have fewer adverse reactions and higher safety. It has clinical application and promotion value．

[Key words] Whole Brain Radiotherapy; Targeted Therapy; Brain metastasis of lung adenocarcinoma；Safety

脑转移癌发病率占颅内肿瘤的10%左右，最常见的原发肿瘤来源于肺癌，特别是肺腺癌。脑转移患者一般病程进展迅速，常常伴有头痛、恶心、呕吐等颅高压症状以及肢体肌力减退、语言障碍等症状，因此也是病情难以控制、治疗失败、病死率高、生活质量低的最主要原因之一，严重影响疾病的预后。众所周知，全脑放疗是脑转移重要的治疗手段之一，基因敏感突变的肺腺癌患者常常联合使用靶向药物治疗。在放疗协同作用下，放疗早期神经酰胺诱导细胞凋亡，放疗晚期DNA损伤破坏内皮细胞，破坏血脑屏障，从而增加了靶向药物在颅内的浓度；在靶向药物协同作用下，靶向药物可减少放疗耐药的EGFR过表达的肿瘤细胞，对放疗起到增敏作用，从而提高放疗疗效。本研究选取我院就诊的70例EGFR敏感突变肺腺癌多发脑转移患者作为研究对象，探讨靶向治疗联合全脑放疗的疗效及安全性问题。

1 资料与方法

1.1 一般资料 时间为2018年1月至2020年1月，随机分为观察组（全脑放疗联合靶向治疗）、对照组（靶向治疗），共70例，2组n均为35例。研究对象均符合以下纳入及排除标准。

纳入标准：1、经组织或细胞病理学及基因检测检查确诊为肺腺癌EGFR敏感突变；2、颅脑MRI增强明确多发颅内转移。

排除标准：1、合并其他心肺等重大疾病。2、合并其他第二原发肿瘤。3、既往有脑部放疗史。

将所有的患者病例资料用统计学软件进行分析，比较年龄、分期、临床表现等，对比数据相当，无统计学意义（p＞0.05），符合观察对比的性质。

1.2 方法

对照组：靶向治疗，具体治疗方式如下：

给予“吉非替尼（伊瑞可）250mg po qd”（厂商：齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字 H20163465），直到患者出现不能耐受的不良反应、颅内病变进展或死亡。

观察组：在“吉非替尼”靶向治疗基础上联合全脑放疗，放疗具体治疗方式如下：取仰卧位，头枕B或C枕，头颈肩架固定体位，在CT模拟机下3mm薄层定位扫描，扫描范围为全脑，扫描图像资料传输至放射治疗计划系统。定义：全脑为CTV（临床靶区）、PTV（计划靶区）为CTV外扩5mm。本研究中处方剂量：PTV予30Gy/10F。利用TPS进行逆向调强放疗计划设计，获得满足目标重要条件的最佳射野设置和各射野的照射参数。通过DVH图评估放疗计划，确认计划后将计划传输至直线加速器，最后通过治疗位置验证及剂量验证实施放疗计划。

1.3观察指标 ①按照RECIST标准，观察两组治疗效果。包括：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展(PD)等，有效率RR=CR+PR，控制率（DCR）=CR+PR+SD。②根据RTOG标准，观察治疗不良反应。

1.4统计学方法 采取SPSS 26.0进行处理，计数资料采取构成比（%）表示，组间对比进行 检验；计量资料采取（ ）表示，对比进行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者治疗效果情况对比

观察组患者的有效率为74.3%，控制率为97.1%，明显高于对照组的37.1%和57.1%，组间比较具有差异（P＜0.05），详细见下表1。

表1两组患者治疗效果情况对比结果

2.2两组不良反应对比

观察组患者的不良反应率为48.57%，对照组为51.43%，组间比较无明显差异（P＞0.05），详见表2

表2两组不良反应对比

3 讨论

我国肺癌的发病率、死亡率呈现上升趋势，对广大群众的生命安全构成直接的威胁^[1]。在初治肺腺癌患者中，发生脑转移的概率为25-30%左右，其中肺腺癌患者占多数。近年来大量临床研究结果显示，分子靶向药物为肺腺癌脑转移提供了新的治疗选择^[2]，根据不同的基因敏感突变类型选择不同的靶向药物治疗。一线的EGFR-TKIs有吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奥希替尼等，为晚期脑转移患者带来了新的生存希望。

如今，在靶向药物非常普遍的肿瘤治疗时代，有学者提出一些质疑，比如临床上常常因颅内病灶再次活检困难，将原发灶基因突变状态代替颅内病灶的基因状态，那TKIs对颅内外病灶的疗效是否存在差异^[3]？这样考虑的确需要进一步探讨，原因之一是药物在血浆及脑脊液药物浓度有区别，原因之二是颅内外病灶基因突变状态就可能大不相同，所以这个问题需大型前瞻性临床试验数据予进一步证实。

吴一龙教授牵头的BRAIN（CTOONG 1201）研究结果，肯定了EGFR-TKIs在EGFR突变的NSCLC脑转移患者的价值，提出了吉非替尼这类药物可以优先运用于患者的一线治疗，然而颅脑放疗是否真的可以推迟或者忽略？在我看来，全脑放疗仍然是重要的治疗手段，它不仅能迅速控制患者转移情况，改善多发脑转移患者的生存期，也可控制疾病进展和防止复发^[4]。当全脑放疗顺利完成后，大部分患者在治疗结束后1-2个月内复查颅脑增强MRI可见颅内肿瘤大部退缩。因此靶向治疗联合放疗，对颅内病灶的局控率可达到1+1＞3的疗效。本研究中观察组患者颅内肿瘤病灶的有效率、控制率明显高于对照组，组间比较具有差异（P＜0.05），与王俊龙等的研究基本相同^[5]，具有可靠性，故靶向治疗联合全脑放疗的疗效尚佳。

由于一般脑转移癌患者生存期不会太长，常因全身疾病而死亡，所以发生早期放疗不良反应较多，比如脱发、颅高压症状，极少一部分患者生存期会超过1年，故出现迟发性放疗不良反应较少，比如脑萎缩、组织坏死、神经功能障碍等。靶向治疗的常见不良反应为腹泻、皮肤毒性（如皮疹、皮肤干燥、痤疮）、肝功能异常等，本研究中放疗及靶向治疗所导致的不良反应，两组间比较无明显差异，故靶向治疗联合全脑放疗具有安全性。

众所周知，NSCLC脑转移的多种治疗手段可提高了亚临床病灶局部控制率、提高生活质量、延长生命，新的治疗方式如免疫治疗也在积极探索，是目前的研究热点。靶向治疗成为临床上肺腺癌EGFR敏感突变多发脑转移患者的首选常规治疗手段，若在此基础上联合颅脑放疗，能取得更加理想的治疗效果，值得在临床上推广和应用。

参考文献：

1.D m o w s k i w p, p r y m, d i n g j. e t a l. c y c l e- s p e c i f i c a n d c u m u l a t i v e f e c u n d i t y i n p s t i e n t s w i t h e n d o m e t r i o s i s w h o a r e u n d e r g o i n g c o n t r o l l e d o v a r i a n h y p e r s t i m u l a t i o n- i n t r a u t e r i n e i n s e m i n a t i o n o r v i t r o f e r t i l i z a t i o n- e m b r y o t r a n s f e r[ j]. E e r t i l s t e r i l, 2 0 1 7. 7 8( 4)： 7 5 0- 7 5 6.

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4. 蒲军,彭秀兰.使用全脑放疗联合厄洛替尼靶向疗法治疗非小细胞肺癌脑转移的效果观察[J].当代医药论丛,2016,41(17).3-4,5.

5.王俊龙,解晨昊.全脑放疗联合化疗及联合吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌脑转移[J].中国实用医刊,2016,15(2).80-81