浅析药品上市许可持有人制度

浅析药品上市许可持有人制度

张星

湖南益阳

【摘要】2019年12月1日开始实施的《药品管理法》已经明确我国已经开始进入全面实施药品上市许可持有人制度的时代。这一制度的建立借鉴了国外发达国家关于这方面的相关法规与制度，同时结合了我国基本国情。药品上市许可持有制度里规定了对于持有人的资质要求，如何进行变更，还有如何进行境外监管的相关要求。这个制度的实行将大大提供我国新药创新的动力，优化医药行业资源配置。然而一个制度的建立并不是一蹴而就的，还需要后续的实施过程中不断进行完善与修订，建立健全具有中国特色的药品上市许可持有人制度

【关键词】药品 上市许可 生产许可 持有人

药品上市许可持有人(Marketing authorization holder. MAH)制度是指将药品上市许可与药品生产许可分离，允许药品生产企业、研发机构或者科研人员成为独立的药品上市许可持有人（即药品上市许可证明文件的持有者），药品上市许可持有人有权自行或者委托其他药品生产企业生产药品，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。

这一制度早已被国外很多发达国家采用，而我国早期药品管理法确立的药品上市许可制度，由于受到当时的生产力和研发创新能力的限制，采用的是药品研发主体与生产主体必须是同一个主体的模式。虽然这种模式与当时的国情相匹配，但其劣势也显而易见，上市许可和生产许可绑定也就意味着研发机构不能仅开发新药，还需要考虑投资建厂或是转让成果，这样就导致整体投资大，投资回报周期长，研究者动力不足;而且还会出现就算只有一个产品也需要建立一条完整的药品生产线的情况，这就会导致重复投资与建设，行业资源配置效率低下等问题。

随着我国生产力水平的不断提高，药品创新研发能力不断增强，推行药品上市许可持有人的条件也已具备。2015 年11月第十二届全国人民代表大会常务委员会授权同务院在全国包括上海在内的十个省(市)开展持有人制度试点， 2016年6月国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》，规定了持有人制度试点的具体要求与内容，包括试点药品范围、申请人和持有人及受托企业条件、责任义务、申请类型、监督管理等事项。2017年10月中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，明确提出推动上市许可持有人制度全面实施，力争早日在全国推开。2019年8月26日，第十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过《中华人民共和国药品管理法》修订案。新修订《药品管理法》于2019年12月1日施行，已进入全面实施药品上市许可持有人制度的时代。

而相较而言，欧美等其它国家一开始就直接实施的生产和上市许可可分离的持有人制度。

1965年，欧盟发布了Directive65/65/EEC，里面有已经开始出现了上市许可申请和药品上市许可持有人的定义，这也是欧盟首次提出并使用这一制度。药品上市申请人需要申请上市许可证, 上市许可人可以将产品委托不同的生产商生产, 生产的地点也可以在不同的企业。上市许可人对药品的安全、有效和质量可控负责,药品的生产许可人和销售许可人对药品的上市许可人负责。

美国发布的《联邦食品药品化妆品法》中也规定了申请人和申请持有人来表示药品上市许可申请人和持有人，该要求也同样适用于疫苗类和治疗用生物制品，而这一相关制度也已实施超过30多年。

日本药品生产企业的管理工作由日本厚生劳动省的医药食品局及地方药品监督管理机构负责。最早日本也是采用上市许可与生产许可绑定的方式。2005年后，日本改用了上市许可与生产许可分离的模式。日本每家工厂必须从厚生劳动省的地方部门获得生产许可,而每个药品则必须从厚生劳动省的中央部门获得上市承认许可。在日本,有关医药品的审查分为两种:承认和许可。承认是针对每一个药品而言。日本厚生劳动省根据医药品生产单位提交的有关医药品报批的申请内容和资料,对申请品种的理化性质、有效性和安全性等进行调查,并对该医药品的名称、成分、重量、用法、功效、效果和副作用进行审查。通过审查的药品即获得承认。许可是对申请者是否真正有能力制造药品进行审查。如果医药品生产单位被判定有能力制造药品即可获得许可。

我国建立的药品上市许可持有人制度参考和借鉴了国外的先进制度,并基于我国国情和现实情况，取其精华设计出了具有中国特色的制度。下面就一些关键的问题进行了阐述。

首先，需要具备什么样的资质才可以成为药品上市许可持有人呢？《药品管理法》给出了官方的解答, 是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。据此条，自然人已经被排除在外。同时《药品管理法》还规定对申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查，这条其实也侧面回答了为什么自然人不适合做为药品上市许可持有人的原因，同时也说明对于能成为药品上市许可持有人的企业和机构等并没有明确的要求，而是采用审查制度，通过审查的方式判断其是否可以拿到药品注册证书，成为药品上市许可持有人。

另外《药品管理法》还规定，药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。这也就避免了境外持有人违法是因在境外而逃脱责任的情况。

在欧盟，任何企业或个人都可以成为药品上市许可申请人，但是成为药品上市许可持有人的企业或个人的前提是，他们必须是在欧盟境内的。若非欧盟境内的企业或个人要成为药品上市许可持有人，只能通过在欧盟境内成立公司或者授权给欧盟境内的销售上进行药品上市许可持有人的申请。这点与中国对于境外持有人的要求是类似的。

在美国，同欧盟一样，对于药品上市许可申请人的类型没有要求，任何人（包括自然人）或者企业均可提交药品上市申请。若申请人在美国境内没有居住地或者营业地点，必须指定境内代理人负责FDA与境外 药品上市许可持有人 的沟通。

在日本，药品上市许可有一些准入条件。相关的申请人需先获得药物质量管理规范和药物警戒质量管理规范符合性销售许可，另外该申请人的生产基地或者委托生产商还需获得符合GMP要求的生产许可。药品上市许可申请人再基于申报药品的临床和生产相关数据，接受厚生劳动省的审查，获得该品种的药品上市许可，才能成为药品上市许可持有人。药品上市许可持有人 必须为在境内设立的机构，非日本设立的机构需要通过日本境内的代理药品上市许可持有人 实现产品在日本的上市，该代理药品上市许可持有人 需要拥有同类医药产品的药品上市许可持有人 许可证。

以上都提到了对于境外申请成为药品上市许可持有人的个人或公司，都需要先在境内成立公司或者找到代理人进行申请，这条与我国对于境外公司申请药品上市许可持有人的要求都是一致的。

其次，关于药品上市许可的变更，中国对于药品上市需要的变更实行的是审批制，申请人提交申请后，药审中心应当在规定时限内作出是否同意变更的决定。最新发布的《药品上市后变更管理办法》允许境内持有人之间以及境外持有人之间变更。已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的也是可以的，但不能跨境变更持有人，即不允许跨境转让药品。

欧盟EMA 对药品上市许可的变更也是实行审批制。上市许可申请提交的时间也没有特别限制，可以在上市许可申请阶段申请也可以在上市许可批准后申请变更。美国FDA实行的是备案制，申请人只需要按照法定程序在规定时间内提交相关资料进行备案即可。提交的信息也比较简单，需要包含在原申请中申请人制定的协议、承诺条件等，明确所有权变更的生效日期，同时还要声明原有申请人获得了所有申报资料文件，包括补充申请文件，也就是相关的记录都要进行保存。日本对于持有人变更按备案制管理也是采用备案制，只要求受让方以提交通知或说明的形式，说明受让方接受许可转让的事实即可。

还有，关于跨区域和跨境监管，我国实行属地化监管，对于跨省辖区监管的问题已经基本得到解决，但跨境监管依然有挑战，境内和境外生产采取的完全是不同的监管途径。药品上市许可制度不是直接对境外生产药品场地进行监管，而是通过开展延伸境外检查来进行监管，若检查过程中发下违法违规行为，也不是直接处罚境外机构，而是通过对于境内持有人采取不批准或者禁止其申请的产品上市销售、禁止进口、发布警告信或者列入黑名单等处罚措施。

伴随着药品上市许可人制度全面实施，我们还会面临各种各样的挑战。但其优势也是显而易见的。

对于研发机构而言，实行药品上市许可人制度将大大调动研发人员的积极性，提高药品创新研发能力，能让研发机构更加专注创新与研发，而不用担心研发出来的药要如何快速落地生产。

对于生产企业而言，开放药品上市许可人制度可以提高医药行业的资源配置，提高闲置生产线的使用率，降低投资成本。同时有余力的生产企业也可通过接受国内外委托找到新的增长点。不仅可以发挥自身优势，还可以帮助药品上市许可人让药品能够尽快的到达患者手中。

对于广大消费者而言，上市许可持有人制度也能更好地保障用药者的合法权益。该制度明确规定了上市许可持有人的责任范围还有相应的处罚措施。当消费者因为服用了批准上市药品而造成人身损害时，他/她可以向上市持有人、受托生产企业和销售者其中任何一方请求赔偿；赔偿后，赔偿方再根据实际责任归属依法向负有责任的一方进行追偿。这使得无论药品生命周期中的哪一个环节出现问题，消费者的权益都能得到维护。

总而言之，药品上市持有人制度对于提高药品创新能力和优化资源配置等具有非常大的影响。同时通过对欧盟、美国、日本在实施药品上市许可持有人制度一些监管要求的了解，我们也可取其精华，同时结合我国实际国情，为建立健全具有中国特色的药品上市许可持有人制度提供参考。

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作者简介：张星，女，本科，湖南益阳，社会医学与卫生事业管理，研究方向医药政策的影响评估研究