滁州市第二人民医院 安徽省滁州市 239000
【摘要】目的 评估口服来迪派韦/索磷布韦疗法对慢性HCV(丙型病毒性肝炎)者的临床疗效和安全性。方法 选取2020年1月至2020年12月来我院就诊符合纳入标准的70例基因1b型慢性HCV感染者为研究对象,采用来迪派韦/索磷布韦复合片(来迪派韦:90mg;索磷布韦:400mg)对70例患者持续治疗12 w。观察患者肝功能指标、HCV RNA水平、病毒学应答情况及治疗期间的不良反应。结果 治疗4w后,70例患者ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)、TBIL(总胆红素)均值均显著低于治疗前(P<0.05),其中21例(30%)患者存在肝功能轻度异常;70例(100%)患者HCV RNA水平均低于基线HCV RNA;持续治疗12w后,7例(10%)患者存在肝功能轻度异常;70例(100%)患者HCV RNA水平仍均低于基线HCV RNA;停药12w,70例伴有肝硬化或未伴有肝硬化者,SVR12率为100%。在治疗期间,1例患者出现恶心、发热、疼痛,未见其他不良反应。2例伴高血压、1例伴糖尿病者,合并降压、降糖用药,未出现特殊不良反应。结论 来迪派韦/索磷布韦片治疗慢性HCV疗效显著,安全可靠。
【关键词】:来迪派韦/索磷布韦;丙型病毒性肝炎;慢性;疗效;安全性
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of oral Di Pipov / Sonymophili therapy on chronic HCV (hepatitis C viral hepatitis). Methods November 20020 from January to 2020, 2020, I have visited 70 gene 1B chronic HCV infected people in our hospital for the study, and the Dipwell / Sony-Phosphi composite film (Zi Dipi: 90 mg; Schodoswell: 400 mg) Connected 12 W for 70 patients. The patient's liver function indicator, HCV RNA level, virological response, and adverse reactions during treatment. Results After treatment 4 W, 70 patients Alt (Glycine aminotransferase), AST (gravist transaminase), TBIL (total bilirubin) mean were significantly lower than before treatment (P <0.05), 21 (30%) patients exist The liver function is light and abnormal; 70 patients with HCV RNA is lower than the baseline HCV RNA; after continuous treatment of 12 W, 7 (10%) patients have mild abnormalities; 70 patients (100%) patients HCV The RNA level is still lower than the baseline HCV RNA; 12w, 70 cases of cirrhosis or uncoated cirrhosis, SVR12 rate is 100%. During treatment, one patient had nausea, fever, pain, and no other adverse reactions. 2 cases with high blood pressure, 1 case with diabetes, combined with antihypertensive, hypoglycemic drug, no special adverse reactions. Conclusion The treatment of chronic HCV in Dipwei / Sonymipuli is significant and safe and reliable.
【Key Words】: Ledipavir/sophibuvir; Hepatitis C; Chronic; Efficacy; Safety
丙型病毒性肝炎,简称丙肝,是一种肝脏急慢性炎症性疾病,由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致[1]。2015全球范围内约7100万,我国约1000万HCV感染者[2,3]。肝硬化、肝癌的发生与慢性HCV感染者不及时接受抗病毒治疗密切相关[4,5]。既往聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙肝标准治疗方案,但对我国广泛存在的基因1型患者该方案的病毒应答率较低,SVR仅为40%-54%,且治疗期间常伴有发热、乏力、心跳加快等不良反应[6,7]。直接抗病毒药物(DAAs)作为一类直接作用于病毒复制过程中的“非结构蛋白”小分子抑制剂,大大提高了治愈率[8,9]。来迪派韦索磷布韦是由吉利德公司研发的首个用于治疗基因1型丙肝复合剂,已在我国获得批准上市。该复合剂2019年在我院首次运用,本研究旨在分析该复
合剂对于我院接受治疗的基因1型HCV感染者的疗效和安全性。
一 资料与方法
1 资料:纳入研究的70例基因1b型慢性HCV感染者选自2020年1月至2020年12月。70例患者中男、女分别为40例和30例;年龄31~69岁,平均年龄(45.46±8.72)岁;BMI(kg/m2)(24.25±5.74);不明原因感染、输血感染各60例、10例;代偿期肝硬化者各8例;伴高血压、II型糖尿病者各6例、2例,无伴HIV感染者。
入选标注:(1)70例患者均经CT、MRI及实验室等检查,符合2015年修订的《丙型肝炎防治指南》,其中肝硬化经肝组织活检(Ishak评分>5);(2)年龄30岁-70岁;(3)HCV RNA≥10000 IU/ml;(4)患者依从性良好,签署知情同意书。排除标准:(1)6个月内接受DAAs治疗者;(2)合并HAV、HBV等混合HCV感染者;(3)合并肿瘤者;(4)孕期、哺乳期女性。本研究经我院伦理委员会批准。
2 方法 所有患者接受迪派韦/索磷布韦复合片(美国吉利德公司,批号:19SB024D3,来迪派韦:90mg;索磷布韦:400mg)抗病毒治疗,qd,1片/次。治疗过程中未使用利巴韦林等其他抗病毒药物,对高血压者同时行美托洛尔降压治疗,对糖尿病者同时行二甲双胍治疗。所有患者接受12周的治疗和停药后12周的随访。
3 观察指标 采用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特AU5800)对治疗前、治疗后第4周及12周的肝功能指标(ALT、AST、TBIL)进行测试,肝功能指标正常水平为:ALT<40 u>、AST<35 U/L、TBIL<20.5 μmol/L;采用FQ-PCR (荧光定量聚合酶链反应法)对血清HCV RNA(HCV RNA基线<500 U/mL)水平进行实时监测,试剂盒由上海晅科生物科技有限公司提供;观察70例患者获得SVR12的构成比;治疗期间和停药后每次随访均需对不良事件(皮疹、乏力、头晕等)评估。
4 统计学方法:采用SPSS19.0软件进行数据分析,对于ALT、AST、TBIL等计量资料采用均数±标准差( ±s)表示,采用单因素重复测试ANOVA分析;不良反应发生等计数资料则以率/构成比表示,采用χ2检验;当P<0.05时,表示差异具有统计学意义。
二 结果
1 临床疗效 治疗前ALT、AST、TBIL水平分别为(125.36±15.38)U/L、(96.07±12.52)U/L、TBIL(26.07±9.84)μmol/L;治疗后第4w,ALT、AST、TBIL水平分别为(29.41±3.19)U/L、(32.30±2.73)U/L、TBIL(19.10±2.46)μmol/L,与治疗前比较,差异具有统计学意义(P<0.05),而30%(21/70)的患者肝功能指标仍存在轻度异常。治疗后第12w,ALT、AST、TBIL水平分别为(25.30±2.88)U/L、(27.41±2.55)U/L、TBIL(16.03±1.07)μmol/L,与治疗前比较,差异具有统计学意义(P<0.05),而10%(7/70)的患者肝功能指标仍存在轻度异常。治疗前HCV RNA水平为(2.70±0.82)×106 U/mL,治疗第4w、12w HCV RNA水平均<500 U/mL。停药12周随访,无论是否合并肝硬化,70例患者均获得了病毒学应答,SVR12率为100%。
2 药物安全性 治疗期间和停药随访期未出现贫血、ALT升高不良反应,仅1例患者在治疗期间出现恶心、疼痛,给予对症治疗,症状得到改善,未停用来迪派韦/索磷布韦治疗。
2.3 合并降压、降糖药安全性分析 在接受来迪派韦/索磷布韦治疗期间,2例伴高血压者接受了美托洛尔降压治疗,收缩压、舒张压维持在(110-125)mmHg、(75-85)mmHg。伴II型糖尿病者接受了二甲双胍治疗,FBG、PBG维持在(4.7-5.8)mmol/L、(8.5-10.7)mmol/L。
讨论
丙肝呈全球性流行,各类人群均可通过输血、性接触等途径感染HCV病毒,据我国流行病学调查显示,我国HCV感染者约为1000万。慢性丙肝是肝纤维化、肝硬化、肝癌发生的主要因素之一,因此及时有效的抗HCV病毒治疗,对控制病情发展,挽救患者生命健康具有重要意义。近年来,随着DAAs发展迅速,丙肝的治疗疗效、耐受性得到了极大的改善。来迪派韦/索磷布韦是由美国吉利德公司开发的基因型特异性丙肝治疗方案,已于2019年在我国获得批准上市。研究显示[10,11],来迪派韦/索磷布韦用于基因1型丙肝的治疗,SVR12率达93%-99%,且不良反应发生率仅为1%。另有研究显示[12],来迪派韦/索磷布韦联合或不联合利巴韦林治疗基因1型丙肝的SVR12率均高达96%,且差异无显著性。
基于以上基础,本研究考察了来迪派韦/索磷布韦不联合利巴韦林对安徽地区基因1型丙肝患者的疗效。结果显示,治疗12w后,70例患者的肝功能均得到显著改善,主要原因可能为:一方面保肝药物起到了保护肝脏的作用;另一方面经来迪派韦/索磷布韦治疗,降低了HCV RNA水平,减轻了病毒对肝脏的损伤[13],同时HCV RNA水平的降低,可在一定程度上促进了免疫系统的恢复。代偿期肝硬化者经来迪派韦/索磷布韦治疗后,HCV RNA水平均低于500 U/mL,70例患者SVR12率为100%,说明来迪派韦/索磷布韦复方制剂对丙肝是否伴肝硬化者均具有有效性,主要原因为来迪派韦抑制NS5A蛋白酶,索磷布韦抑制NS5B聚合酶,而NS5A蛋白酶、NS5B聚合酶均为HCV复制所必须底物,两种药物联合,起到了相加抑制HCV作用。
药物安全性是临床试验考察的主要指标之一,本研究安全性显示,仅1例患者在治疗期间出现恶心、疼痛,且对症治疗后,症状缓解,与国外研究中出现的不良事件一致[14]。本研究未与利巴韦林联合,进而降低由利巴韦林引起的皮疹、贫血及乏力等不良事件的发生率。总体来说,来迪派韦/索磷布韦复方制剂安全性较高。DAAs在使用过程中易发生药物-药物的相互作用(DDI),应引起高度重视。据报道[15],索磷布韦单药或复方制剂与胺碘酮联用可引起严重的心动过缓。另据报道[16],西美瑞韦+索磷布韦方案治疗丙肝的过程中,长期服用伊曲康唑,可能导致癫痫。本研究HCV感染合并高血压或糖尿病患者,在使用来迪派韦/索磷布韦的同时也服用了美托洛尔降压药或二甲双胍降糖药,在观察期均为出现特殊不良反应。
综上所述,来迪派韦/索磷布韦用于基因1型丙肝治疗,有效性显著,安全性高,具有临床应用价值。但本研究仍存在样本量少,样本来源具有区域局限性及停药后随访时间短等缺点。后期本院需进一步加大与其他地区医院合作,提高样本量,延长随访时间对来迪派韦/索磷布韦治疗基因1型丙肝的疗效进行研究。
参考文献
[1] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(12):962-979.
[2] WHO. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection[M]. Geneva: World Health Organization,2018.
[3] 陈园生, 李黎, 崔富强, 等. 中国丙型肝炎血清流行病学研究[J]. 中华流行病学杂志, 2011, 32(9):888-891.
[4] Alazawi W , Cunningham M , Dearden J , et al. Systematic review: outcome of compensated cirrhosis due to chronic hepatitis C infection[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(3):344-355.
[5] Chou R , Wasson N . Blood Tests to Diagnose Fibrosis or Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection[J]. Ann Intern Med, 2013, 158(11):807-820.
[6] Slim J , Afridi M S . Managing Adverse Effects of Interferon-Alfa and Ribavirin in Combination Therapy for HCV[J]. Infectious Disease Clinics of North America, 2012, 26(4):917-929.
[7] 高莹卉, 李广明, 金清龙,等. 一项评估索磷布韦联合利巴韦林治疗基因2型慢性丙型肝炎病毒感染受试者的有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(5):352-357.
[8] 刘立, 李俊义, 杜映荣,等. 索磷布韦/达拉他韦治疗慢性丙型肝炎患者疗效及安全性分析:一项真实世界研究[J]. 实用肝脏病杂志, 2019, 22(3):64-67.
[9] 杜凌遥, 唐红. 应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的现状与展望[J]. 肝脏, 2019, 24(6):606-608.
[10] Afdhal N,Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med, 2014, 370(20): 1889-1898.
[11] Surendra M , Raju S B , Sridhar N , et al. Ledipasvir and Sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection in end stage renal disease patients: A prospective observational study[J]. Hemodial Int, 2018, 22(2): 217-221.
[12] Kowdley K V , Gordon S C , Reddy K R , et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370(20):1879-1888.
[13] 张海业. 丙肝患者血清HCV-RNA含量及抗-HCV与ALT、AST浓度的相关性探讨[J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2019(13):1604-1605.
[14] Alqahtani S A, Afdhal N, Zeuzem S, et al. Safety and tolerability of ledipasvir/sofosbuvir with and without ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: Analysis of phase III ION trials[J]. Hepatology, 2015, 62(1):25-30.
[15] 姜波, 陈万生. 直接抗丙型肝炎病毒药物的药物相互作用[J]. 药学服务与研究, 2018, 18(3):7-13.
[16] Duarte-Rojo A, Syal G, Heldenbrand S D. Seizures as a Potential Complication of Treatment With Simeprevir and Sofosbuvir[J]. Am J Ther, 2016, 23(2):e570-e571.
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