来迪派韦/索磷布韦对慢性丙型肝炎病毒感染者的临床疗效和安全性分析

来迪派韦 /索磷布韦对慢性丙型肝炎病毒感染者的临床疗效和安全性分析

倪良胜 曹文生 邱云珍 方敏 汪幸生 许海玲 任腾达

滁州市第二人民医院 安徽省滁州市 239000

【摘要】目的 评估口服来迪派韦/索磷布韦疗法对慢性HCV（丙型病毒性肝炎）者的临床疗效和安全性。方法 选取2020年1月至2020年12月来我院就诊符合纳入标准的70例基因1b型慢性HCV感染者为研究对象，采用来迪派韦/索磷布韦复合片（来迪派韦：90mg；索磷布韦：400mg）对70例患者持续治疗12 w。观察患者肝功能指标、HCV RNA水平、病毒学应答情况及治疗期间的不良反应。结果 治疗4w后，70例患者ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）、TBIL（总胆红素）均值均显著低于治疗前（P<0.05），其中21例（30%）患者存在肝功能轻度异常；70例（100%）患者HCV RNA水平均低于基线HCV RNA；持续治疗12w后，7例（10%）患者存在肝功能轻度异常；70例（100%）患者HCV RNA水平仍均低于基线HCV RNA；停药12w，70例伴有肝硬化或未伴有肝硬化者，SVR12率为100%。在治疗期间，1例患者出现恶心、发热、疼痛，未见其他不良反应。2例伴高血压、1例伴糖尿病者，合并降压、降糖用药，未出现特殊不良反应。结论 来迪派韦/索磷布韦片治疗慢性HCV疗效显著，安全可靠。

【关键词】：来迪派韦/索磷布韦；丙型病毒性肝炎；慢性；疗效；安全性

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of oral Di Pipov / Sonymophili therapy on chronic HCV (hepatitis C viral hepatitis). Methods November 20020 from January to 2020, 2020, I have visited 70 gene 1B chronic HCV infected people in our hospital for the study, and the Dipwell / Sony-Phosphi composite film (Zi Dipi: 90 mg; Schodoswell: 400 mg) Connected 12 W for 70 patients. The patient's liver function indicator, HCV RNA level, virological response, and adverse reactions during treatment. Results After treatment 4 W, 70 patients Alt (Glycine aminotransferase), AST (gravist transaminase), TBIL (total bilirubin) mean were significantly lower than before treatment (P <0.05), 21 (30%) patients exist The liver function is light and abnormal; 70 patients with HCV RNA is lower than the baseline HCV RNA; after continuous treatment of 12 W, 7 (10%) patients have mild abnormalities; 70 patients (100%) patients HCV The RNA level is still lower than the baseline HCV RNA; 12w, 70 cases of cirrhosis or uncoated cirrhosis, SVR12 rate is 100%. During treatment, one patient had nausea, fever, pain, and no other adverse reactions. 2 cases with high blood pressure, 1 case with diabetes, combined with antihypertensive, hypoglycemic drug, no special adverse reactions. Conclusion The treatment of chronic HCV in Dipwei / Sonymipuli is significant and safe and reliable.

【Key Words】: Ledipavir/sophibuvir; Hepatitis C; Chronic; Efficacy; Safety

丙型病毒性肝炎，简称丙肝，是一种肝脏急慢性炎症性疾病，由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致^[1]。2015全球范围内约7100万，我国约1000万HCV感染者^[2,3]。肝硬化、肝癌的发生与慢性HCV感染者不及时接受抗病毒治疗密切相关^[4,5]。既往聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙肝标准治疗方案，但对我国广泛存在的基因1型患者该方案的病毒应答率较低，SVR仅为40%-54%，且治疗期间常伴有发热、乏力、心跳加快等不良反应^[6,7]。直接抗病毒药物(DAAs)作为一类直接作用于病毒复制过程中的“非结构蛋白”小分子抑制剂，大大提高了治愈率^[8,9]。来迪派韦索磷布韦是由吉利德公司研发的首个用于治疗基因1型丙肝复合剂，已在我国获得批准上市。该复合剂2019年在我院首次运用，本研究旨在分析该复

合剂对于我院接受治疗的基因1型HCV感染者的疗效和安全性。

一 资料与方法

1 资料：纳入研究的70例基因1b型慢性HCV感染者选自2020年1月至2020年12月。70例患者中男、女分别为40例和30例；年龄31~69岁，平均年龄（45.46±8.72）岁；BMI（kg/m²）（24.25±5.74）；不明原因感染、输血感染各60例、10例；代偿期肝硬化者各8例；伴高血压、II型糖尿病者各6例、2例，无伴HIV感染者。

入选标注：（1）70例患者均经CT、MRI及实验室等检查，符合2015年修订的《丙型肝炎防治指南》，其中肝硬化经肝组织活检（Ishak评分>5）；（2）年龄30岁-70岁；（3）HCV RNA≥10000 IU/ml；（4）患者依从性良好，签署知情同意书。排除标准：（1）6个月内接受DAAs治疗者；（2）合并HAV、HBV等混合HCV感染者；（3）合并肿瘤者；（4）孕期、哺乳期女性。本研究经我院伦理委员会批准。

2 方法 所有患者接受迪派韦/索磷布韦复合片（美国吉利德公司，批号：19SB024D3，来迪派韦：90mg；索磷布韦：400mg）抗病毒治疗，qd，1片/次。治疗过程中未使用利巴韦林等其他抗病毒药物，对高血压者同时行美托洛尔降压治疗，对糖尿病者同时行二甲双胍治疗。所有患者接受12周的治疗和停药后12周的随访。

3 观察指标 采用全自动生化分析仪（贝克曼库尔特AU5800）对治疗前、治疗后第4周及12周的肝功能指标（ALT、AST、TBIL）进行测试，肝功能指标正常水平为：ALT<40 u>、AST<35 U/L、TBIL<20.5 μmol/L；采用FQ-PCR (荧光定量聚合酶链反应法)对血清HCV RNA（HCV RNA基线<500 U/mL）水平进行实时监测，试剂盒由上海晅科生物科技有限公司提供；观察70例患者获得SVR12的构成比；治疗期间和停药后每次随访均需对不良事件（皮疹、乏力、头晕等）评估。

4 统计学方法：采用SPSS19.0软件进行数据分析，对于ALT、AST、TBIL等计量资料采用均数±标准差（ ±s）表示，采用单因素重复测试ANOVA分析；不良反应发生等计数资料则以率/构成比表示，采用χ²检验；当P<0.05时，表示差异具有统计学意义。

二 结果

1 临床疗效 治疗前ALT、AST、TBIL水平分别为（125.36±15.38）U/L、（96.07±12.52）U/L、TBIL（26.07±9.84）μmol/L；治疗后第4w，ALT、AST、TBIL水平分别为（29.41±3.19）U/L、（32.30±2.73）U/L、TBIL（19.10±2.46）μmol/L，与治疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05），而30%（21/70）的患者肝功能指标仍存在轻度异常。治疗后第12w，ALT、AST、TBIL水平分别为（25.30±2.88）U/L、（27.41±2.55）U/L、TBIL（16.03±1.07）μmol/L，与治疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05），而10%（7/70）的患者肝功能指标仍存在轻度异常。治疗前HCV RNA水平为（2.70±0.82）×10⁶ U/mL，治疗第4w、12w HCV RNA水平均<500 U/mL。停药12周随访，无论是否合并肝硬化，70例患者均获得了病毒学应答，SVR12率为100%。

2 药物安全性 治疗期间和停药随访期未出现贫血、ALT升高不良反应，仅1例患者在治疗期间出现恶心、疼痛，给予对症治疗，症状得到改善，未停用来迪派韦/索磷布韦治疗。

2.3 合并降压、降糖药安全性分析 在接受来迪派韦/索磷布韦治疗期间，2例伴高血压者接受了美托洛尔降压治疗，收缩压、舒张压维持在（110-125）mmHg、（75-85）mmHg。伴II型糖尿病者接受了二甲双胍治疗，FBG、PBG维持在（4.7-5.8）mmol/L、（8.5-10.7）mmol/L。

讨论

丙肝呈全球性流行，各类人群均可通过输血、性接触等途径感染HCV病毒，据我国流行病学调查显示，我国HCV感染者约为1000万。慢性丙肝是肝纤维化、肝硬化、肝癌发生的主要因素之一，因此及时有效的抗HCV病毒治疗，对控制病情发展，挽救患者生命健康具有重要意义。近年来，随着DAAs发展迅速，丙肝的治疗疗效、耐受性得到了极大的改善。来迪派韦/索磷布韦是由美国吉利德公司开发的基因型特异性丙肝治疗方案，已于2019年在我国获得批准上市。研究显示^[10,11]，来迪派韦/索磷布韦用于基因1型丙肝的治疗，SVR12率达93%-99%，且不良反应发生率仅为1%。另有研究显示^[12]，来迪派韦/索磷布韦联合或不联合利巴韦林治疗基因1型丙肝的SVR12率均高达96%，且差异无显著性。

基于以上基础，本研究考察了来迪派韦/索磷布韦不联合利巴韦林对安徽地区基因1型丙肝患者的疗效。结果显示，治疗12w后，70例患者的肝功能均得到显著改善，主要原因可能为：一方面保肝药物起到了保护肝脏的作用；另一方面经来迪派韦/索磷布韦治疗，降低了HCV RNA水平，减轻了病毒对肝脏的损伤^[13]，同时HCV RNA水平的降低，可在一定程度上促进了免疫系统的恢复。代偿期肝硬化者经来迪派韦/索磷布韦治疗后，HCV RNA水平均低于500 U/mL，70例患者SVR12率为100%，说明来迪派韦/索磷布韦复方制剂对丙肝是否伴肝硬化者均具有有效性，主要原因为来迪派韦抑制NS5A蛋白酶，索磷布韦抑制NS5B聚合酶，而NS5A蛋白酶、NS5B聚合酶均为HCV复制所必须底物，两种药物联合，起到了相加抑制HCV作用。

药物安全性是临床试验考察的主要指标之一，本研究安全性显示，仅1例患者在治疗期间出现恶心、疼痛，且对症治疗后，症状缓解，与国外研究中出现的不良事件一致^[14]。本研究未与利巴韦林联合，进而降低由利巴韦林引起的皮疹、贫血及乏力等不良事件的发生率。总体来说，来迪派韦/索磷布韦复方制剂安全性较高。DAAs在使用过程中易发生药物-药物的相互作用（DDI），应引起高度重视。据报道^[15]，索磷布韦单药或复方制剂与胺碘酮联用可引起严重的心动过缓。另据报道^[16]，西美瑞韦+索磷布韦方案治疗丙肝的过程中，长期服用伊曲康唑，可能导致癫痫。本研究HCV感染合并高血压或糖尿病患者，在使用来迪派韦/索磷布韦的同时也服用了美托洛尔降压药或二甲双胍降糖药，在观察期均为出现特殊不良反应。

综上所述，来迪派韦/索磷布韦用于基因1型丙肝治疗，有效性显著，安全性高，具有临床应用价值。但本研究仍存在样本量少，样本来源具有区域局限性及停药后随访时间短等缺点。后期本院需进一步加大与其他地区医院合作，提高样本量，延长随访时间对来迪派韦/索磷布韦治疗基因1型丙肝的疗效进行研究。

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