Β重型地中海贫血诊疗进展

Β重型 地中海贫血诊疗进展

李玲

荔浦 市 人民医院 广西 桂林 546600

【摘要】β-地中海贫血是β珠蛋白基因突变或者缺失，使Hb的β珠蛋白链合成受到抑制而引起的溶血性贫血。广泛流行于地中海流域、中东、东南亚和非洲。我国主要分布在广西、广东、福建、海南、四川、台湾等省，特别是两广是我国地中海贫血高发区。近20年来，随着对β地贫发病机制、病理生理学的深入认识，在治疗方面取得了不少进展。因此，文章对β地中海贫血的诊疗进展进行了综述，以期为临床治疗水平的提高提供一定帮助。

【关键词】β-地中海贫血；治疗方法；造血干细胞移植

β-地中海贫血主要指的是由于调控珠蛋白合成的基因突变或者缺失，使构成血红蛋白β链珠蛋白的合成比例失衡，从而缩短红细胞寿命的一种血红蛋白病。根据临床表现、贫血严重程度以及β-珠蛋白不平衡，可以将其分为三种类型，分别是轻型、中间型以及重度。轻型地中海贫血不需特殊治疗，中间型和重型患儿由于长期贫血，导致机体缺氧和其他营成分缺乏，机体免疫功能低下容易发生各种感染性疾病及器官功能衰竭。多年来研究^[1]发现，重型β-地中海贫血以进行性加重贫血、肝脾肿大、黄疸、以及生长迟缓等症状为主要表现，若不及时规范治疗，易出现心力衰竭、各种感染等合并症，严重危害患儿身心健康。如不治疗，多于5岁前死亡。当前对β-地中海贫血治疗原则是轻型不需治疗;中间型一般不常规输血，但遇感染、应激、手术等情况下，适当给予浓缩红细胞输注。重型地中海贫血，长期规范输血联合祛铁治疗是基本治疗措施，造血干细胞移植是根治本病的唯一方法，有条件者应争取早行根治手术。近年来，随着现代医学技术的不断发展，也有部分研究者根据不同的发病机制开展药物试验，并且获得了一定的效果。现综述如下。

1. 重型β-地中海贫血的发生机制

多种研究资料证实，在β-珠蛋白基因簇内，ε-基因仅表达在早期胚胎中，有两个γ-基因位于这一基因下游，其中胎儿血红蛋白为主要产物，也是妊娠期间血红蛋白的一个主要形式^[2-4]。β-地中海贫血大部分是由于β-珠蛋白基因簇中潜在的分子缺陷缺失，并且表达形式呈现出多样化的特点。当前研究发现有200多个致病β-珠蛋白基因，比如沉默基因突变，其中轻度基因突变可减少β-珠蛋白链生成，并且因为基因异常缺失而诱发β-珠蛋白链合成完全缺失的严重突变^[5-6]。虽然部分患者临床症状不明显，但是在血常规检查中，通常表现出小细胞性贫血的特点。同时，在β-地中海贫血患者中，在晚年可出现中度或轻度贫血，具有一定的输血要求。在婴儿时期时，重型β-地中海贫血患者一般以严重贫血为主要表现，并且终身都需要输血治疗。此外，中间型和重型β-地中海贫血的发生均与β-珠蛋白基因突变的复合杂合或纯合遗传有关，可诱发不同程度的β-珠蛋白和α-珠蛋白链失衡，并且红细胞生成无效，从而导致贫血^[7]。

2. 重型-β地中海贫血的临床治疗

2.1输血

长期规范的输血是目前治疗β重型地中海贫血最重要治疗手段之一。 输血目的在于维持患者血红蛋白值接近正常水平，以预防因贫血造成的慢性血氧供应不足，减少代偿性骨髓增生，使胃肠道的铁吸收控制在最低水平，从而保证患儿生长发育和生活质量接近正常水平。研究表明，维持>90~105g/L才能基本保证患儿正常发育、参加正常的日常活动、抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度。确诊为重型β-地中海贫血的患儿当Hb<90g>时开始输血，每次输注红细胞1单位/10kg（由200ml全血自备而成，相当于120ml纯红细胞），每次输血时间3~4h，每2~5周输血一次。随着我国合理用血及安全输血普及，近几年来输注祛白细胞悬浮红细胞已广泛应用于临床，提高了用血的安全性。祛白细胞悬浮红细胞的输注量为10-20ml/kg，每2-4周1次，维持Hb浓度为90-105g/L。需要注意的是，治疗期间，要控制好输注速度，一般<4-5ml>（kg.h）。

2.2祛铁治疗

红细胞内蕴藏着丰富的铁剂，反复输血会导致体内铁负荷增加。另外，骨髓红系细胞造血过盛，肠道铁吸收也会增加，机体缺乏排铁功能，从而会引起生长发育停滞、肝硬化和心力衰竭。所以，输血后机体铁负荷的评估及祛铁治疗非常重要。

当前较为常用的铁螯合剂以去铁胺（DFO）为主，一般主张在输红细胞10-20单位或者规则输血1年后进行铁负荷评估。若有铁超负荷（血清铁蛋白>1000μg/L或者>3.2mg/g肝组织）则需要运用铁螯合剂。通常情况下，DFO的剂量为20-60mg/（kg.d），每周运用5-6d，长时间运用将铁蛋白控制在1000-2000μg/L比较理想。因为DFO半衰期较短，仅为60min，所以一般采用连续皮下注射12h，或者持续静脉滴注8-12h等方法。该方法在近10年的祛铁治疗中取得良好的效果。但其缺点是使用相对麻烦，部分患儿依从性不高。大剂量使用容易出现长骨生长障碍、听力丧失以及白内障等不良反应。长期使用应定期监测生长发育情况及视力、听力。近几年来，随着铁螯合剂口服制剂的研究，祛铁酮片和恩瑞格作为口服的一个铁螯合剂也在世界范围内应用广泛。但是对其去铁疗效还存在着一定的争议，有学者认为疗效不如DFO，并且副作用较多，比如胃肠道反应、关节病以及粒细胞减少等，在一定程度上限制了临床运用。此外，近年来新提出的联合用药方案能够使患者的疗效和依从性提高，比如L1口服4天后在周末加2天DFO，HBED联合L1等。

2.3脾切除术

研究发现，生成大量无效红细胞可增加对脾脏的破坏，诱发脾亢和脾肿大，所以对于合并症状性脾亢、脾肿大的患者，可考虑行脾切除术。这种方法在10余年前未规范输血及祛铁治疗时应用较多。脾切除术的目的主要是为了减少血液消耗，降低输血需求，使机体铁负荷减少。但随着输血和祛铁治疗方案日趋完善，对于重型β-地中海贫血患者而言，脾切除已经过时。并且脾脏可以清除机体内的有毒铁，可以对异常的红细胞和血小板进行清除，若切除，随着时间的延长，可出现诸多并发症如败血症、脑膜炎以及铁超载等，不利于患者术后恢复。故目前临床上已经很少用此方法。

2.4.药物治疗

由于血源相对紧张，部分地中海贫血患儿得不到充足的红细胞进行输注，从而影响治疗效果。近年来，有国内外学者不断研究出一些治疗地中海贫血的药物，并在临床上取得一定效果。目前代表药有转化生长因子-β（TGF-β）超家族和 DNA甲基化抑制剂。

2.3.1转化生长因子-β（TGF-β）超家族

TGF-β超家族通常由在细胞水平上调节活性和结构相似的四组蛋白质组成，包括激活素、生长和分化因子（GDFs）、骨形态发生蛋白（BMP）以及TGF-β。在调节组织稳态、分化以及发育等基本生物过程中，TGF-β超家族发挥着极其重要的作用。有学者研究发现，激活素或GDFs抑制剂可对红细胞生成晚期产生积极的影响，其治疗β-地中海贫血可以获得一定的效果^[8-9]。同时，来自激活素受体（ActRIIB或ActRIIA）的修饰受体，其细胞外部分可融入IgG免疫球蛋白的Fc部分，从而对Smad2/3通路传导进行抑制。与TGF-β其他家族成员或者激活素而言，它们的结合能力较强。研究结果显示，激活素受体的药物如Luspatercep和Sotatercept可以增加血红蛋白水平，改善贫血症状，呈现出剂量依赖性的特点，并且还具有治疗费用低、药物安全性好等优点。

2.3.2 DNA甲基化抑制剂

有学者在研究中认为，5-氮杂胞苷通过对DNA甲基转移酶进行抑制，可以对γ珠蛋白基因表达起到一定的诱导作用，从而达到代偿β珠蛋白缺乏的目的^[10-12]。有研究发现，经5-氮杂胞苷治疗后的重型地中海贫血患者Hb水平可升高30g/L，改善患者心血管功能，不需要行输血治疗。但因其具有较强的毒副作用，故目前在临床上很少应用。另外，也有资料报道，地西他滨作为一种氮杂胞苷类似物，与5-氮杂胞苷相比，其DNA甲基转移酶抑制作用较强，在重型β-地中海贫血中具有较好的效果，并且采用小剂量治疗时，不会破坏DNA链，其细胞毒性较低，具有较高的安全性。

2.5造血干细胞移植

造血干细胞移植（allo-HSCT）是当前唯一能够根治重型β-地中海贫血的一种有效手段，已经在世界范围内经历了近40年考验，临床疗效肯定。但是移植物抗宿主病（GVHD）和预处理毒性能够影响移植受者的生存质量^[13-15]。

1. 血缘相关提供者：其HSCT尤其是骨髓移植已经历近40年的考验，临床疗效肯定。目前已在全国各地推广，为许多重型地中海贫血患者根本治疗带来福音。

2. 非血缘相关提供者：其HSCT实际临床应用时间相对短，由于合适的供体来源受限及费用昂贵，临床上难以广泛开展。

3. 移植方式：根据干细胞来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植。

4. 供体选择：以HLA配型选择供体。选择顺序是HLA全相合同胞→HLA全相合非同细胞→HLA不全相同合胞或非同胞，尤以血缘相关HLA全相合同胞BMT和PBSC植入率高，而UCBT则应保证一定阈值的有核细胞数和CD34⁺细胞数。

5. 移植前风险评估：对患儿进行危险因素评分：①肝肿大：“0”分为肋下<2cm；“1”分为肝大>2cm。②肝纤维化：“0”分为无纤维化；“1”分为纤维化。③铁螯合剂应用史：“0”分为规则使用，“1”分为不规则使用。由此把患儿分为3度：I度：0分，II度：1~2分，III度：3分。I度者移植治愈率高且并发症少。年龄大小与病程长短、铁负荷、器官损伤程度是一致的，故年龄越小，移植效果也越好，有条件患儿应尽早（2~6岁）接受HSCT。

2.6基因治疗

Β-地中海贫血的本质是因为遗传性基因缺陷导致正常β-珠蛋白链缺乏或者减少，增加异常珠蛋白合成^[16-17]。根据资料报道，国际上已有采用DNA重组技术治疗重型β地中海贫血获得成功的案例。首先要对正常运载的β珠蛋白基因及其表达所需片段的病毒载体进行构建，进入包装细胞后，在重组病毒颗粒的转染作用下，可进入β-地中海贫血患者的造血干细胞中，而携带目的基因的重组病毒DNA可以对患者基因组DNA进行整合，从而稳定表达正常的β-珠蛋白链。国内外多中心的临床试验结果显示，经过基因治疗的患者免于输血的中位时间为27.5个月，甚至部分患者可脱离输血依赖^[18-19]

。同时，在基因治疗中，通过对生产病毒核心蛋白所需的遗传元件进行分离，将病毒感染相关辅助基因消除，对其他种病毒包膜进行替换，将病毒的增强子/启动子元件等移除，能够提高生物安全性^[20]。

2.7中医药治疗

当前关于中药治疗地贫的研究较少。有学者以传统中医理论为基本出发点，对中药药理文献进行查阅，选择了丹参、党参、龟板以及黄芪等4种中药进行研究。有学者在实验研究中发现，党参、丹参、黄芪以及龟板作用k562细胞后，可以增加珠蛋白基因水平，对重型地中海贫血的治疗起到一定作用。

结束语

综上所述，地中海贫血是一组严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病，高量输血联合祛铁治疗是治疗重型地中海贫血的基本治疗措施，造血干细胞移植是根治本病的唯一方法。但随着现代医学技术的不断发展进步，当前也出现了诸多的方案，比如基因治疗、中药治疗等，但基本处于临床探索阶段，还需要深入研究。

重型β-地贫患者如得不到造血干细胞移植，目前总体预后很差。因此，预防方面的控制显得尤为重要。预防控制的主要措施包括通过社区筛查、遗传咨询和产前诊断手段控制重型β-地贫患儿的出生。地贫的防治工作是一项系统工程，需要全社会的支持和干预。实施地贫预防与监护计划，积极开展社会宣教、人群筛查和重点筛查、遗传咨询、产前诊断等工作。只有通过这些努力，才能真正实现降低地贫的发生率，提高人口素质，减轻社会和家庭负担并保障孕妇的身心健康的目标。

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