NMN在医学领域的研究进展

NMN在医学领域的研究进展

1李洁,2冯海伦,2邓别米月,3李展鹏,4黄海燕,5吴志娣,6吴志远（通讯作者）

广东医科大学附属医院 整形外科  广东广州 524000

摘要：在哺乳动物体内，β-烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)补救合成途径的中间体。研究发现，补充NMN能够修复急性脑损伤、减少心肌缺血治疗后再灌注损伤、修复脑线粒体呼吸缺陷，对老年退行性疾病、视网膜退行性疾病、老年痴呆、2型糖尿病、脑出血、急进行肾损伤及损伤后肾纤维化、高脂血症等均具有一定治疗作用。文章系统综述了NMN的基本性质、来源、生物活性及其在医学领域的研究现状，旨在为NMN在医药方面的开发和应用提供参考。

Abstract: In mammals, β-nicotinamide mononucleotide (NMN) is an intermediate in the salvage pathway of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Studies have found that NMN supplementation can repair acute brain injury, reduce reperfusion injury after myocardial ischemia treatment, and repair brain mitochondrial respiratory defects. Renal injury and post-injury renal fibrosis, hyperlipidemia, etc. have certain therapeutic effects. This article systematically reviews the basic properties, sources, biological activities and research status of NMN in the medical field, aiming to provide a reference for the development and application of NMN in medicine.

关键词：β-烟酰胺单核苷酸；生物活性；急性损伤；纤维化；

Key Words：B-nicotinamide mononucleotide; Biological activity; Acute injury; Fibrosis;

在哺乳动物体内，烟酰胺可以通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphate ribose transferase，Nampt)的催化生成烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide ，NMN)[1]。细胞外的NMN去磷酸化以烟酰胺核苷(Nicotinamide riboside，NR)的形式进入胞内，后在烟酰胺核苷激酶1(Nicotinamide riboside kinase，NRK1)作用下生成NMN，随后与ATP结合生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）。其以NAD+作为活性形式在体内发挥生物活性功能，参与调节人体细胞的存活、凋亡过程以及氧化还原状态等。

1.NMN在各组织疾病中研究进展

1.1NMN对脑卒中的治疗作用

脑卒中是指急性脑血管疾病引起的临床综合征，包括出血性和缺血性脑卒中。NMN对缺血性脑损伤的保护是通多个与NAD+代谢有关的靶点起作用。有文献报道，NMN能保护海马结构，改善缺血后动物的认知能力[2]。魏纯纯[3]等研究者也通过研究表明：NMN可减小脑缺血卒中急性期脑梗面积，保护脑组织。急性期给药，NMN可缓解脑出血诱导的炎性损伤以及氧化毒性损伤，从而起减轻脑组织损伤起脑神经保护作用。而长期给药可促进后期神经功能和体重的恢复。有研究进一步发现，NMN是通过抑制聚二磷酸腺苷 -核糖合酶1的活性防止海马NAD+池的耗竭来发挥保护作用[4]。

1.2 NMN对阿尔茨海默病治疗作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以认知功能障碍、记忆损害为主要特征的中枢神经系统病变。而AD的认知功能障碍主要与神经细胞突触缺失突出功能障碍、线粒体生物功能失调能量代谢受损、淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积以及氧化应激产生的损害等密切相关。LongAaron等[5]研究发现，NMN能提高体内NAD+水平，使线粒体的融合增加、裂变减少，海马亚区线粒体更长，线粒体氧消耗率缺陷更加明显，NMN对海马亚区保护作用更明显。有研究证明[6]，正常情况下Aβ不具有神经毒性和血管毒性，但病理条件下的Aβ会在大脑皮层和海马区大量聚集形成老年斑，引发Tau蛋白异常磷酸化，并引起神经细胞突触丢失，产生炎症反应等一系列变化。最终引起AD。Zhiwen Yao[7]等研究者研究表明，NMN可通过抑制应激时蛋白激酶的活化减轻神经系统淀粉样斑块负荷、突触损伤和炎症反应从而改善AD小鼠的行为认知障碍。也有研究表明，NMN还可以通过直接抑制活性氧产生，发挥抗氧化应激作用[8]。

1.3 NMN对急性心肌梗死心肌再灌注损伤的治疗作用

急性心肌梗死后心肌再灌注会加重缺血期的一系列损伤变化，引起心律失常甚至猝死[9]。心肌再灌注损伤机制是多样的，NMN对其保护机制也是多样的。Nadtochiy SM[10]等研究表明：在缺血期和再灌注时，NMN 可通过刺激糖酵解，从而增加ATP合成以及加强再灌注早期酸中毒起心脏保护作用。Yamamoto[11]等学者研究证明，NMN 可通过调控Sirt1、刺激细胞自噬来介导心脏保护作用。Masamichi[12]等报道，在多柔比星诱导的心脏毒性小鼠模型中，可以通过NMN提高心肌细胞中的NAD+水平从而提高Sirt1的脱乙酰酶活性，降低核蛋白的乙酰化、恢复细胞活力和线粒体基因的表达水平，发挥保护心脏的作用。

1.4 NMN在急性肾损伤以及各类肾病中的治疗研究

急性肾损伤 (AKI) 是指各种因素导致急性肾功能受损的情况。Jia Y[13].等学者通过研究表明：在AKI急性期NMN能够改善过氧化氢和缺氧刺激下的近曲小管上皮细胞的细胞活力，减少细胞损伤、减少胶原蛋白的产生，具有抗纤维化的作用。关一[14]等研究发现，补充 NMN能提高NAD+ 含量提高SIRT1活性，挽救顺铂诱导的急性肾损伤。Yasuda I[15]等研究者也发现，早期糖尿病肾病短期 NMN 治疗可通过上调Sirt1和激活NAD+ 补救途径起远程肾脏保护作用。

2.1 NMN在医疗保健方面的应用

鉴于以上NMN的生物活性功能，以NMN为主要成分的药物成为一个新的医学热点。吉田大学的Akihiro等发明了主要含有NMN和NR及其盐类的药物用于治疗角膜障碍。Douglas等也发明了以NMN作为主要成分的药物用于治疗血管内皮障碍。华盛顿大学的Imai等学者也研发了用于改善年龄相关的肥胖、高脂血症及2型糖尿病治疗的NMN组合药物。Michael等则研发了一种NMN调节剂，用于治疗神经变性疾病。国内对于NMN的应用的药物研究有：邦泰生物工程有限公司发明了各种含有NMN的药物，他们的功能主要用于治疗动脉硬化和心血管疾病、帕金森病以及抗衰老美容等；解放军第二军医大学学者缪朝玉等研究者制备了一种含有NMN组合药物，用于促脑缺血后神经再生。

2.2 NMN在食品中的应用

NMN广泛存在在各类食物中。有研究表明[21]，食用较低浓度的NMN，半小时内可被迅速吸收至血液中形成NAD+。此外，持续12月口服NMN实验并未显示任何明确的毒性和严重的副作用，更无致死的案例，具有较高的食品安全性。目前，日本的Megumi等学者也开发了一种含NMN组合食物。该组合食物可以降低血液总胆固醇、甘油三酯、LDL以及尿酸含量，减少心肌梗塞的发病率。而目前我国有关NMN的应用的研究主要集中医学动物实验阶段。

3展望

烟酰胺单核苷酸是人体内源性物质，安全性相对较高，它已在保健食品领域得到较多应用。但作为医用药物的研究却鲜为人知。NMN具有抗氧化、减少氧化应激的作用，在抗急性损伤及其远期抗纤维化作用已有部分研究，但目前尚未有与创面愈合有关的报道，由此我们可进一步思考，NMN对烫伤后急性期是否也具有组织保护作用，以及远期抗纤维化作用对瘢痕形成增生的是否具有影响，这也就意味着为烧伤创面治疗及康复带来了新的希望，但目前NMN的合成技术上尚难突破，暂时难以实现工业化大规模生产，这阻碍了NMN的医药应用及推广。此外，有关NMN研究大多集中在动物层面上，有关人体的实验数据尚较少，NMN药物治疗的安全性尚不明确，作为治疗药物的有关其安全性动物研究实验不多，有关人体应用的药物性实验数据更少，有关人体最大耐受剂量及耐受时间更是未见报道，因此，关于NMN的人体安全性仍需要进一步探索。

参考文献

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