孕产妇无乳链球菌感染的诊治及目前疫苗进展

孕产妇无乳链球菌感染的诊治及目前疫苗进展

林玉兰

广西医科大学第七附属医院产科（广西梧州市工人医院，梧州543000）    

无乳链球菌是一种兼性厌氧的革兰阳性菌，又称Ｂ族链球菌（Group B StreptococcalGBS），是条件致病菌，可能整个孕期持续存在、一过性或间断存在，大部分定植于孕妇泌尿生殖系统和胃肠道，定植率国外报道为3.3-39.5%[1-2]。我国与国外报道一样，差异也较大，我国报道为3.01-34.38%[3-4]。我国的临床研究meta分析示：孕妇GBS定植率为11.3%[5]。如果分娩过程中不予行抗生素治疗，其中59.1%在分娩过程中会传递给新生儿，是导致围产期母儿不良结局的重要致病菌之一[6]。目前GBS的感染率有上升的趋势，严重影响了母儿健康。本文就GBS对孕产妇及新生儿的不良影响、诊断、治疗及目前疫苗进展，予以综述。

关键词：无乳链球菌，母儿不良结局，诊断，治疗，疫苗

一、GBS定植可能出现的母儿不良结局

1.1 孕产妇的不良结局：孕妇阴道、直肠有GBS定植，在特殊情况下可成为致病菌，诊断为GBS感染，可导致孕产妇出现泌尿系统疾病，如无症状菌尿、膀胱炎等，出现宫内感染、胎膜早破及早产，甚至胎死宫内，产褥期感染、脓毒血症等[7-8]。2015有研究使用隔间模型来估计全世界每年孕产妇和新生儿GBS感染有约40.9万，全球约有14.7万新生儿和婴儿死亡由GBS感染引起，全世界每年多达350万的早产可归因于GBS感染，非洲占估计病例的54%[9]。

1.2 新生儿的不良结局：孕妇阴道、直肠定植的GBS，在一定条件可下传染给胎儿，可导致新生儿出生后有发热、精神差、食欲差、抽搐等临床表现，甚至危及生命，可因炎症损伤导致听力丧失及致神经系统后遗症[10]。根据发病时间划分，新生儿感染GBS发生在7天内称为早发型B族链球菌病(GBS early-onset disease，GBS-EOD)，出生后7天以上至2~3个月称为晚发型B族链球菌病(GBS late-onset disease，GBS-LOD)[11]。GBS-EOD一般是分娩过程中新生儿接触一定量的GBS或破膜后GBS上行感染引起[12]。0 ~ 89日龄婴儿B组链球菌平均发病率为0.53 / 1000例(95% CI 0.44 ~ 0.62)，平均病死率为9.6% (95% CI 7.5 ~ 11.8)。早发型B型链球菌的发病率(0.43 / 1000活产(95% CI 0.37 - 0.49))和病死率(12.1%，[6.2 - 18.3])是晚发型B型链球菌的2倍[13]。据报道GBS阳性母亲所生新生儿GBS-EOD发生率(8.77‰;62/ 7068)高于GBS阴性母亲所生新生儿的29倍(0.30‰;13/43,704)[14]。GBS-LOD常呈隐匿性发病，无局限病灶的菌血症常见，亦可表现为脑膜炎、蜂窝织炎等。可能是母婴接触传播或接触GBS感染的物品引起[15]。约32%(95% CI,25%-38%)的出现脑膜炎，幸存者有神经发育障碍（Neurodevelopmental Impairment NDI），其中18% (95% CI, 13%-22%)有中度至重度NDI[16]。

二  GBS感染的诊断

2.１对孕产妇GBS感染的诊断

最初的GBS预防指南是1996年ACOG制定，不断更新，于2019年6月及2020年1月连续2次更新。我国围产医学专家2021年在各国指南的基础上，制定了围产期GBS病共识，推荐孕期GBS感染筛查分２种情况，一种为普遍筛查，另一种情况是条件不足的情况下，建议基于危险因素来评估指导临床应用抗生素[17]。临床上依据孕妇GBS检查的结果来下GBS感染的诊断。

2.1.１ GBS定植在非妊娠和妊娠前三个月的孕妇定植率相似，妊娠后期增加[18]。因计划分娩一般在41周实施，能够反映临产后GBS定植状态为5周内的检查，建议GBS阴性者超过5周未分娩，建议复查[11]。因此GBS普遍筛查的孕周建议为36～37+6周。目前临床上对孕妇GBS感染的检测方法有：环介导恒温扩增技术（LAMP）、增菌培养法、聚合酶链反应(PCR)。

取样方法：外阴部不用消毒，不使用阴道窥器，采用直肠-阴道联合拭子，用拭子先取阴道内分泌物，位置为阴道下1/3，接着用已取阴道分泌物的拭子经肛门括约肌取直肠内分泌物，联合取样可增加检出率[17]。取样后将拭子置于密闭的无菌管中，存放于4℃运送培养，24小时内接种，增菌培养18~24 h后接种到血琼脂培养基，此法能提高GBS检出率[11]。LAMP可在0.5-1 h内得到结果，具有良好的敏感性(100%，95%CI: 83.4-100%)，特异性(94%，95%CI: 88.1-97.1%)[20]。PCR耗时约1-2 小时，其灵敏度和阴性预测达100%，特异性95.6%，阳性预测值为86.8%

[21]。LAMP和PCR是一种快速、准确的筛查方法，在入院后立即临产的未行GBS检查的，可用LAMP或PCR检查，但无法行药敏试验[17]。如果该孕妇对青霉素过敏，应要求行其他类型的抗生素行药物敏感试验，以确保孕产妇行              IAP时有合适的药物。

2.１.２ 孕妇的GBS感染高危因素评估包括[8-22]：①早产；②宫内感染；③胎膜破裂；④孕期检查GBS阳性；⑤产时发热；⑥孕期GBS尿路感染。基于筛查的GBS-EOD的风险比基于风险的策略降低了55% (RR = 0.45;95%置信区间:0.34—-0.59)[23]。

2．２ 对新生儿、婴儿GBS感染的诊断

GBS感染的孕妇在分娩过程中或院内外其他传染源接触感染，主要是阴道分泌物或羊水中有GBS，胎儿在经过产道时吸入消化道或呼吸道，据报新生儿垂直传播率达59.1%，发展为GBS感染侵袭性疾病的风险为1.1%(95%可信区间[CI]，0.6% -1.5%)[6-24]。出生在24ｈ内的新生儿，可采集胃液、咽拭子、耳拭子等检查，出生后1-2天的新生儿检测GBS最好的来源部位是咽喉部或直肠分泌物[25]。

三  GBS菌感染的治疗

3.１ GBS感染孕妇的治疗

孕期GBS定植的孕妇在进入产程临产后行抗生素预防治疗（intrapartum antibiotic prophylaxis IAP）是目前降低母儿不良结局最好的办法，产时使用抗生素可减少80%的早发性GBS感染[26]。目前我国文献报道GBS敏感度较高的抗生素有：青霉素、头孢唑林及万古霉素等，对红霉素、克林霉素及左氧氟沙星耐药率高[25-27]。建议IAP首选青霉素，第一次为静滴500万单位，之后每隔4小时静滴250~300万单位，胎儿娩出后停用药。氨苄西林，第一次静滴2g，之后每隔4小时静滴1g，胎儿娩出后停用药。如果该患者对青霉素过敏，可用头孢唑啉（用前行皮肤敏感，因与青霉素有交叉过敏可能），第一次静滴2g，之后每隔8小时静滴1g，胎儿娩出后停用药。克林霉素900mg/8h，静滴（滴注速度不能太快）至胎儿娩出后停用药。如果对红霉素和克林霉素耐药，可用万古霉素20mg/Kg/8h，单剂不超过2g，输注时间不小于1h，静滴至分娩。

IAP指征：本次孕期发现的GBS菌尿、曾经生育过GBS-EOD新生儿、孕满36周至不足38周GBS培养阳性[11]。对孕期未行GBS检查，出现以下情况建议IAP：孕周小于37周、胎膜早破＞18 h、体温≥38 ℃、快速发检查GBS阳性、既往孕期GBS阳性等[11]。对于孕41周，GBS阳性孕妇行计划分娩如何管理，目前没有统一指南，有报道计划分娩处理前1天给予阴道放入10mg氯地喹铵，可使GBS定植菌量减少57.21%[28]。计划分娩予球囊导管引产，在分娩开始时或膜破裂时给予预防性抗生素时，未发现产妇和新生儿的感染发病率上升[29]。

3．２  新生儿、婴儿GBS感染的治疗

对于出现发热、呼吸急促、拒乳、抽搐及反应差等表现，考虑肺炎、有败血症或脑膜炎等可能的，可采用万青霉素、万古霉素、利奈唑胺等抗生素进行治疗[30]。流行病学调查示：早产、胎儿出生体重低于2500g、经阴道分娩及有胎儿窘迫的新生儿感染风险较大。GBS药物敏感试验显示：美罗培南、青霉素、万古霉素等完全敏感，而耐药率高的有红霉素和克林霉素[31]。

四  疫苗研究进展

IAP可预防母儿不良结局的发生，但只对GBS-EOD有效，临产上观察到对GBS-LOD无明显效果，目前GBS耐药问题越来越严重，而且IAP的应用，使得新生儿感染大肠杆菌耐药率亦上升[32]。因此，降低孕妇体内GBS定植菌量和使孕妇对GBS产生免疫力是保护新生儿和幼儿的一种替代策略，有模型研究提出：有效的孕妇免疫规划可以显著减少GBS疾病的引起的经济负担[33]。这种疫苗接种策略在20世纪70年代首次提出，接种GBS疫苗后的孕妇，发现其生殖道GBS的定植的菌量减少，胎儿获益，胎儿对GBS产生免疫，这对降低GBS感染孕妇分娩的新生儿出现GBS感染性疾病的患病率及死亡率会有明显好处[34]。全世界婴儿B组链球菌病血清型97%由血清型Ia、Ib、II、III和V引起[16]。GBS疫苗的研发不断改进。目前临床上研究较好的疫苗有：①三价疫苗(血清型Ia、Ib和III)，在美国妇女中，三价GBS疫苗已经完成了Ⅱ期试验，接种疫苗后发现经胎盘转移的抗体，并在婴儿中持续至少3个月，孕妇及其婴儿接种三价B族链球菌疫苗的是安全的[35]。②五价疫苗(血清型Ia、Ib、II、III和V)，目前在早期动物试验阶段，五价疫苗的免疫反应基本保持不变(约95%)[36]。③六价多糖结合疫苗(血清型Ia、Ib、II、III、IV和V)，已经在非孕健康成人完成实验，临床观察未发现明显不良反应，同时在接种半年后发现强劲的免疫反应。在行动物实验时，在母鼠和部分大鼠子代和大部分家兔子代中均发现了对六种血清型的功能性血清抗体，在这两个物种中，没有证据表明疫苗对后代的生育能力、胚胎-胎儿发育或出生后发育有相关影响

[37]。这些研究的结果均支持了给孕妇接种GBS6疫苗的安全性。遗憾的是，我国目前对GBS感染的临床研究不多，高发型GBS的分型是否与国外一致，需要更多的研究来明确，才能制定符合我国孕妇的GBS疫苗。

综上所述，孕产妇GBS定植对于母儿结局有不良影响，IAP可以改善其不良预后，GBS定植建议IAP。现已经有GBS疫苗在孕妇临床临床研究，未见有不良反应，是否安全及有效，需要更多的临床研究及流行病学调查。为降低我国GBS引起的母儿不良结局，我们需要更多的临床研究、流行病学调查及IAP经验，制定符合我国国情的GBS防治策略。

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林玉兰

作者情况：副主任医师 女 汉 广西医科大学第七附属医院产科（广西梧州市工人医院，梧州543000）