基因检测技术在生物医药产业中的发展展望及对策建议

基因检测技术在生物医药产业中的发展展望及对策建议

李妤

上海市生物医药产业促进中心  上海  201203  

基因技术被誉为下一个改变世界的技术，涉及诸多具体技术与应用领域。目前，基因检测技术为基因技术中相对成熟且应用范围较广的基因技术，在近年来一直被广泛应用于医疗健康各场景里，基因检测产业也被誉为生物科学领域中最具发展前景的产业之一。基因测序技术更是基因检测产业中日趋蓬勃发展的重点技术，本文将重点关注基因测序技术，试从技术和应用场景等多方面，对其在生物医药产业未来的发展中做一简单展望并提出初步的对策建议。

一、基因测序的原理及发展历史

自1953年DNA双分子螺旋结构被发现之后，检测这种双螺旋所承载信息的基因检测技术便迎来了蓬勃发展。基因测序技术，即通过各种生物化学方法，将生物样本内需要采集的信息固化在DNA分子中，并利用测序仪加以读取的方法和技术。1977年，Sanger测序法的出现拉开了基因测序技术的帷幕。如今，基因测序技术已经发展到了第三代，目前主流的基因测序技术为下一代测序技术（NGS，也称第二代测序技术），新出现的第三代测序尚在技术发展期，其测序速度、精度尚不能与NGS技术相比；但因其可对单分子测序、且读长，目前在一些科研类的特殊场景中获得了较为广泛的应用。

1、测序技术发展简史

第一代测序技术即Sanger测序法，起源于1977年，Sanger测定了世界上第一个基因组序列——全长5375个碱基的噬菌体phiX-174。该方法的原理如下：核苷酸由某一固定点开始，随机在某一特定碱基处终止，同时在每个碱基后面进行荧光标记，因此产生以A、T、C、G 结束的四组不同长度一系列核苷酸，随后开展电泳检测，从而获得可见的DNA碱基序列。该技术直到现在依然得到广泛使用，但是因为一次只能获得一条长度在700-1000个碱基的序列，无法充分满足现代科学发展对动辄包含几十万碱基生物基因序列获取的迫切需求。

第二代测序技术即目前应用最为成熟和广泛的NGS测序，其核心原理是边合成边测序或边连接边测序。简而言之是通过物理或化学的方式将模板DNA随机打断成小片段后通过PCR（聚合酶链式反应）对文库进行扩增，可以同时达到对几十万到几百万条DNA模板进行测序，最后再利用生物信息学手段对数据进行分析后，再将小片段拼接成长片段，完成测序。

第三代测序技术即单分子测序，包括基于荧光信号的单分子荧光测序技术，基于电信号的纳米孔单分子测序技术等，该类型技术尚未定型，仍处于蓬勃发展阶段。它与NGS测序的主要区别在于，不需要经过PCR扩增，也可以实现对每一条DNA分子的单独测序。目前，三代测序主要应用在基因组测序、甲基化研究、突变鉴定（SNP检测）这三个方面，以科研应用为主，距离大规模市场应用尚有距离。

二、基因检测应用场景概述。

基因测序是当前基因检测产业中运用最为广泛的技术，主要应用场景涵盖生殖健康、癌症检测、微生物检测、器官移植检测、个性化消费、人群基因测序项目等。据BCC Research统计，全球基因测序服务市场于2018年达到107亿美金，并将于2023年达到244.5亿美金，复合增速为18.8%。据前瞻产业研究院统计，2019年我国基因测序市场规模达到149亿元，复合增长率高达40%，远高于全球增速。作为新兴的高科技产业，基因测序行业的发展对我国医疗水平的提升、医疗技术发展的推动有极其重要的作用。

1.生殖健康领域

在该领域，基因测序技术的主要应用场景包括体外受孕、遗传病隐性基因检测、无创孕检和新生儿体检等。无创孕检是测序技术在生殖健康领域的核心应用，占据了绝大多数的生殖健康领域测序市场的份额，。

大多数胎儿异常都有潜在的染色体或遗传原因，染色体异常包括非整倍体、易位、重复和缺失，大约在150例活产中存在1例。这些异常造成的胎儿先天性畸形是围产期死亡和发病的主要原因。目前，以NGS技术为依托，临床已可以成熟开展无创产前检测（Non-invasive Prenatal Testing，NIPT）、无创产前升级版检测（NIPT-Plus）、无创产前单基因遗传病检测及拷贝数变异检测（Copy Number Variant，CNV）。

（1）NIPT技术通过检测孕妇外周血内cffDNA，可有效评估常见胎儿染色体非整倍体异常，如21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕陶氏综合征）。该技术具有无创检测、准确性高、特异性强等优势，在全球各地的医疗机构已得到广泛应用。随着NGS技术的不断完善和发展，NIPT检测也正成为高危人群产前筛查的新方向。

（2）NIPT－plus则是NIPT的升级版，不但具备NIPT相同的筛查作用，还可以一次评估染色体非整倍体疾病及超过百种位于特定症候群相关染色体片段位置的微缺失疾病。NIPT-plus的无创性、准确性已获得临床机构的普遍认可，不过也存在假阳性，可能会造成产前过度诊断，因此目在临床中可作为高风险孕妇产前筛查的一种有效补充方式。

（3）单基因遗传病是指由单个基因突变引起的遗传病，单一发病率低，但种类繁多、总发病率较高。根据世界卫生组织统计，全球出生人口所有单基因遗传病累计发病率高达10/1000。单基因遗传病危害严重，大多数致畸、致残甚至致死，缺乏有效治疗手段。无创产前单基因遗传病检测，与传统方法相比，具有降低流产、感染等风险，操作简单等特点，受众人群更易接受。英国、美国的多所医院早在2012年就已经将无创产检技术应用于多种单基因病，该技术已逐渐成为全球NIPT临床应用的发展潮流。

（4）临床上因胚胎染色体异常导致的流产超过自然流产发生率的50%，染色体的数目或结构异常是导致反复流产及不孕不育的主要原因。基于NGS技术的基因组拷贝数变异测序(Copy Number Variation sequencing，CNV-seq)可对多种类型的样本，如外周血、绒毛、羊水、脐带、流产物等进行检测，一次分析23对染色体非整倍体以及>100kb的染色体拷贝数变异(CNV)。与核型分析、染色体微阵列分析等其他技术相比，CNV-seq技术具有检测范围广、通量高、操作简便、兼容性好、所需DNA样本量低等优点，是染色体异常检测的有效补充。

2.癌症检测

自从2008年《Science》发布了首个急性髓系白血病（AML）样本的全基因组序列后，肿瘤学领域的测序研究正在以惊人的速度进展。目前，基因检测通过发现癌症驱动基因，肿瘤突变负荷以及新的抗原，为癌症的个体化治疗提供了重要参考，其临床用途主要体现在以下两方面：一是检测肿瘤易感基因；二是检测肿瘤靶向药靶点。

（1）肿瘤易感性是指不同人群、不同个体由于遗传结构不同，在外界环境影响的条件下呈现出患某种恶性肿瘤的倾向。肿瘤易感性的差异表现在肿瘤发生率的种族差异、环境因素致癌的个体差异、肿瘤发生的家族聚集现象等。大多数肿瘤的发生是多种环境因素和遗传体制共同作用的结果；对健康不利的遗传体质所对应的一些与肿瘤发生相关的基因型，即称之为肿瘤易感基因。通过基因检测，我们可以发现个体是否携带有肿瘤易感基因，并提前采取相关的预防措施，降低肿瘤的患病风险。随着基因测序技术在癌症早期筛查领域的广泛应用，癌症治愈率正逐年提升，发病率和死亡率逐年降低。

（2）依赖于基因检测技术的肿瘤靶向治疗已被证实能够大大改善癌症患者的预后治疗效果，日益成为肿瘤治疗领域的常规手段。不同患者突变的基因有差异，一种靶向药物一般只针对一种突变基因，因此用药前应该通过基因检测，对药物的预期疗效做评估。

2020年，国家卫健委印发《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》再次强调对于有明确靶点的药物，必须遵循靶点基因检测后方可使用的原则。比如，针对NSCLC患者中的数款免疫药物，强调必须经基因检测排除EGFR突变和ALK融合变异，如使用帕博利珠单抗单药进行治疗还必须检测PD-L1表达。

3.微生物检测

感染性疾病多为病原微生物（通常有细菌、真菌、病毒、支原体，以及衣原体）及其产物所引起的局部或全身性炎症或器官功能障碍，是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病。随着人群结构变化、环境污染及药物滥用等因素的影响，各种新发和再发的感染性疾病、不易发现的多重感染以及不明病因的发热等，正在威胁着人类的健康。近3年的新冠大流行，就是感染性疾病巨大破坏的典型代表。

在感染性疾病检测领域，快速、准确的诊断是有效治疗、病情监测和控制疾病蔓延的重要前提。目前微生物诊断的方法包括：涂片镜检、培养后质谱鉴定、抗原抗体检测、PCR检测及mNGS等。传统的临床微生物检测主要依赖培养方式，其耗时较长（依致病菌种类不同培养可耗时5-21天，随后的抗药性检测可能耗时2-3天）且灵敏度低（在约50%的病例中无法检测出致病菌）。微生物测序检测则可以在1-2天内同时检测数千种致病菌（包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等），可以有效覆盖传统培养手段无法发现的致病菌，并提供抗药基因信息，因此对有效诊断和及时防治感染性疾病具有重要的意义。

4.个性化消费

《“健康中国2030”规划纲要》要求，到2030年，我国人均预期寿命要达到79岁，全民总体癌症5年生存率提高15%，并提出坚持预防为主、防治结合原则，强化慢性病筛查和恶性疾病的早期发现。疾病防治关口前移已经成为共识，全球正在进入“预防大于治疗”时代。

随着基因检测的成本降低和市场教育逐渐成熟，以及基因大数据的积累，越来越多的消费级基因检测由于具备明确的临床意义，成为临床诊疗、健康管理中不可或缺的手段。如ApoE基因检测、叶酸代谢能力评估、帕金森病风险评估、心脑血管疾病风险评估等。消费级基因检测的价值和优越性已经受到国内外企业的普遍认可。海外，23andMe、Ancestry等以祖源检测而声名大噪的企业，也正在积极开发健康管理类检测项目。国内也已有多家企业投身消费级基因检测和癌症筛查赛道。但现阶段，国内消费级基因检测渗透率仍然较低。2020年中国消费级基因检测渗透率仅为0.8%，远低于美国8.8%的渗透率，中国的个性化消费基因测序领域未来可期。

三、加速基因检测产业发展的对策建议

1、加快技术转化，把握产业先发优势

在国外已通过技术先发优势“抢跑领先”的局面下，我国应积极把握技术落地和转化的契机，一方面用好国内巨大市场潜力，推动更多临床需求紧急、技术成熟的自研自制试剂向现实生产力转化，提升产业链水平；另一方面在三代测序等新技术方面提前布局，为全国创新链、产业链融合发展做好准备。

　2、促进有序竞争，保护我国企业合法利益

在Illumina等跨国公司垄断二代测序仪设备生产的情况下，我国应鼓励基因检测企业，特别是上游企业有序竞争，一方面推动国内华大基因等公司通过自主研发，初步打破国外企业的垄断铁幕；另一方面对真迈生物等崭露头角的三代测序仪企业有所扶持倾斜，抢抓新一代技术产业化应用的先机。

　3、重视数据整合，提升行业能级

随着基因检测样本量的不断增加，现有的公用数据库、相对传统算法的生物信息分析软件，以无法满足基因检测公司业务发展的需要及用户需求。同时，随着在线医疗、可穿戴设备等行业发展，目前医疗服务市场也积累了大量的医疗行为数据、健康管理数据。上述数据和基因检测数据的有机整合，将更有利于疾病预防、疾病诊断和治疗、预后康复等全生命周期管理发展。而规模更为庞大的临床数据和基因检测数据的融合，则将是基因检测技术走向更大规模的临床应用的必经之路。我国应在上述方面，进一步强化重视程度，出台相应法规政策，加速其融合发展，促进整体基因检测产业能级的提升。

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