肿瘤微环境与结直肠癌预后的相关性

 肿瘤微环境与结直肠癌预后的相关性

刘雨莎

内蒙古医科大学，内蒙古自治区，010000

【摘要】肿瘤浸润免疫细胞 （tumor infiltrating immune cell，TIC）是肿瘤微环境中对结直肠癌的发生发展起到至关重要的成分，包括：淋巴细胞、单核巨噬细胞等。他们通过不同方式抑制炎症反应及抗肿瘤反应发生，逃离免疫监视发生免疫逃逸，诱导肿瘤的发生发展和转移。因此，了解肿瘤浸润免疫细胞功能及其诱导结肠癌发生的机制，是这篇综述的主要内容。

【关键词】肿瘤免疫浸润细胞 肿瘤微环境 免疫逃逸

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率及死亡率逐年增加。据世界卫生组织国际癌症研究署（WHO IARC）发布的癌症负担数据显示，结直肠癌全球发病率仅次于乳腺癌、肺癌，居第3位，死亡率居癌症相关死亡率的第2位。仅2020年一年，全球就报告了大约193万新发结直肠癌病例，占全球新确诊癌症人数的9.7%。据统计，约三分之一的CRC死亡患者发生转移及术后复发，致使生存率不到10%，是结直肠癌死亡率上升的主要原因[1]。随着内镜技术的快速发展及靶向药物的研发和广泛应用，对CRC的诊断与治疗有了明显的提高。但由于内镜下诊断治疗需进行禁食和肠道清洁，过程中伴随不同程度的痛苦，且禁忌症较多，导致患者依从性差，从而错过最佳治疗时间，预后不佳。准确的预后评估对于提高疗效，改善患者生存质量具有重大意义。现临床广泛采用结直肠癌TNM分期系统，即浸润深度、淋巴结数目、远处转移，来预测患者预后。然而大量的临床数据显示出II期患者生存率低于IIIA期患者的反常现象，且在相同组织学肿瘤分期的患者中观察到的临床结果也具有显著差异，这表明了TNM分期系统的局限性，以及其作为CRC预后评估手段的不准确性[2]。随着二代测序技术的发展与应用，基于基因水平对患者预后评估得到了广泛认可，从一定程度上既可以避免内镜检查依从性差的相关问题，也可以避免TNM分期预测预后差异性较大的局限性。近些年，肿瘤微环境与CRC发生发展及预后的相关机制被人们广泛关注，使肿瘤微环境成为了探索预后方法的全新出发点。  

肿瘤微环境是肿瘤细胞所处内外环境，主要由肿瘤免疫浸润细胞及基质成分共同组成，影响肿瘤的发生、发展和转移[3]。在肿瘤微环境中，免疫细胞介导的肿瘤免疫逃逸是恶性肿瘤进展和生存的关键机制之一。肿瘤细胞利用免疫检验点（Immune Checkpoints，ICs）的表达来逃避宿主免疫监视，从而逃离免疫清除，导致肿瘤的发生。在结直肠癌中，肿瘤衍生因子阻碍肿瘤免疫细胞迁移、抗原呈递以及有效的T细胞和NK细胞的激活，从而阻止抗炎反应的发生，以逃避攻击，延长肿瘤细胞的存活，最终导致肿瘤微环境中的免疫功能障碍，加速结直肠癌的发生发展[4]。在肿瘤发生过程中，不同的肿瘤发生阶段会有不同肿瘤免疫浸润细胞的分布方式，这为肿瘤的预后评估提供了新的思路。以T细胞为例Lei Zhang等人对所获得的结直肠癌患者单个T细胞的转录本进行了RNA测序和TCR跟踪研究，发现初始T细胞（Naive T cell,TN）、中央记忆T细胞（Central memory T cell,TCM)、和效应T细胞（Recently activated effector memory or effector T cell,TEMRA）主要分布在在外周血，组织定居记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells,TRM）分布于正常粘膜，耗竭性T细胞（exhausted T cell,TEX）主要分布在肿瘤中[5]。

Pages F在460例早期转移的CRC患者中发现，癌内CD45RO+T细胞的浸润度越高，总体生存率越高。Galon J的研究显示在CRC肿瘤中心及边缘均有较多的免疫细胞浸润，则进一步证实TH1适应性免疫对于结直肠癌的临床预后有较好影响。后续有不同研究验证了CD8+T细胞、辅助性T细胞（包括TH1、TH2、TH17、TFH）、Treg细胞、NK细胞、肥大细胞、中性粒细胞与CRC存在不同程度的正相关或负相关。自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T（NKT）和GDT淋巴细胞与CRC良好预后相关，而巨噬细胞浸润通常与CRC的不良预后相关。基质中CAF高水平表达成纤维细胞激活蛋白-α(FAPs)、α-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)、肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞特异性蛋白1(FSP1)、分化簇163(CD163)、周围素(POSTN/PN)和树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3抓取非整合素(DC-SIGN)，作用于不同类型的T细胞，促进炎症反应进一步发生，进而促进结直肠癌发生发展[5,6]。这些结果表明肿瘤免疫浸润细胞可作为评估结直肠癌患者预后的独立因素。

随着对肿瘤免疫浸润细胞与结直肠癌相关研究的深入，越来越多学者聚焦于该方法所参与的肿瘤免疫疗法。有学者将大肠癌患者分为四个亚型：CMS1，（微卫星不稳定免疫型），CMS2（WNT和MYC通路激活和染色体不稳定性），CMS3（代谢型），CMS4（间充质亚型）。在包含CMS1和CMS4亚型的热结直肠癌中，CMS1型中检测到大量浸润性T细胞和B细胞，而CMS4型却具有不利的炎症免疫表型，该特征表明了CMS1型更适合ICIs治疗手段，而CMS4型更适合于TGF-β抑制剂联合ICIs治疗。CMS2和CMS3亚型是冷结直肠癌的主要代表性类型，主要特征是TME缺乏肿瘤免疫原性，已有研究表明，ICIs药物单独使用效果不佳，目前，已经开发了多种免疫治疗策略，例如溶瘤病毒、细胞因子治疗、CAR-T治疗和针对TAAs的被动免疫治疗，这些策略有助于冷肿瘤的免疫激活抗肿瘤治疗。因此，了解肿瘤微环境中肿瘤免疫浸润细胞与结直肠癌的相互作用对于结直肠癌的治疗及预后起到关键性作用[7]。

近些年，随着基因测序技术的出现以及涵盖转录组及甲基化的相关数据库的建立，如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA），基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）等，为全面、精准筛选预后标志物提供了新方法。基于生信信分析手段寻找目的基因联合免疫浸润分析，为结直肠癌预后预测及寻找新的预后生物学标志物，提供了新的手段与方法[8]。

1.Guo, L., et al., Colorectal Cancer Immune Infiltrates: Significance in Patient Prognosis and Immunotherapeutic Efficacy. Front Immunol, 2020. 11: p. 1052.

2.Bruni, D., H.K. Angell, and J. Galon, The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy. Nat Rev Cancer, 2020. 20(11): p. 662-680.

3.Kumar, B.V., T.J. Connors, and D.L. Farber, Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life. Immunity, 2018. 48(2): p. 202-213.

4.Orimo, A., et al., Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion. Cell, 2005. 121(3): p. 335-48.

5.Galon, J., et al., Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science, 2006. 313(5795): p. 1960-4.

6.      Bruni D, Angell HK, Galon J. The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy. Nat Rev Cancer. 2020 Nov;20(11):662-680

7.         Progress in the Application of ImmuneCheckpoint Inhibitor-Based Immunotherapy for Targeting Different Types ofColorectal Cancer. Front Oncol. 2021; 11: 764618.

8.         Holtsträter C, Schrörs B, Bukur T, Löwer M. Bioinformatics for Cancer Immunotherapy. Methods Mol Biol. 2020;2120:1-9.

作者简介：刘雨莎（1996.12—），女，汉族，内蒙古赤峰(籍贯)，研究生在读（学历），研究方向：消化内科（具体专业）