PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤所致的爆发性1型糖尿病1例及文献归纳与总结

PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤所致的爆发性1型糖尿病1例及文献归纳与总结

王蕾

内蒙古医科大学研究生院/内蒙古自治区人民医院，内蒙古呼和浩特 010000

【摘要】随着免疫抑制剂在治疗恶性肿瘤方面的广泛应用，在使用中引起的内分泌疾病逐渐在临床治疗中被发现。程序性细胞死亡-1（PD-1）是一种免疫受体，作为抗肿瘤药物治疗恶性肿瘤，但以爆发性1型糖尿病(FT1DM)为罕见且危重的不良事件引起了广泛关注。本文就1例PD-1抑制剂治疗所引起的爆发性1型糖尿病罕见病例为例，对此类疾病从发病机制、致病特点、临床表现、治疗等方面进行文献归纳与总结，引起临床医生对此类疾病的重视，并能积极的制定治疗方案，改善患者的预后。

【关键词】糖尿病；爆发性1型糖尿病；程序性细胞死亡-1；PD-1抑制剂；糖尿病酮症酸中毒

前言：随着免疫抑制剂在治疗恶性肿瘤方面的广泛应用，给恶性肿瘤患者带来新的希望的同时也需要关注该类药物在使用中所引起的不良反应。其相关的不良反应可使多个系统所累及，近年来，相关免疫抑制剂使用中引起的内分泌疾病逐渐在临床治疗中被发现。有研究发现，约有 10％的患者在使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的同时可能发生不同等级的内分泌免疫相关不良事件（irAEs），多个内分泌腺体的都可受累及，其中包括垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、1型糖尿病、肾上腺皮质功能亢进及减退、性腺功能减退等。

其中，程序性细胞死亡-1（PD-1）是一种免疫受体，位于T细胞和B细胞上，并可以与相应的配体相结合，抑制T细胞活化与繁殖，从而引起免疫系统的耐受。抗PD-1抗体可以阻断PD-1，通过消除PD-1对T细胞免疫反应的抑制作用来恢复恶性肿瘤患者的细胞免疫反应。因此作为一种化疗药物在临床中广泛用于治疗恶性肿瘤。但作为一种免疫抑制剂，也会引起内分泌相关方面的疾病。其中以爆发性1型糖尿病(FT1DM)为罕见且危重的不良事件引起了广泛关注。本文就1例我院住院患者在抗癌治疗期间并发爆发性1型糖尿病为例，引起临床中PD-1治疗中可引发FT1DM的重视。

病例：我院与2021年12月收治一名患者，男，58岁。患者肺部恶性肿瘤伴骨转移10月，曾就诊于美国间断化疗，培美曲塞、卡镇Q12方案治疗6周期，纳武单抗、长春瑞滨、吉西他滨、贝伐珠单抗、地舒单抗Q14方案治疗8周期，随后在我院行纳武利尤单抗、吉西他滨、长春瑞滨方案治疗3周。患者于住院3周前行化疗后出现食欲减退、进食少，当时并无明显恶心呕吐。与住院2天前开始出现乏力不适，逐渐加重。住院1天前开始出现口渴难忍，饮水多，排尿多，一天饮水3000ml以上，明显多于平日，并出现气短、呼吸困难，自行口服“氯化钾缓释片 1g”后出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，住院当天晨起上述症状无缓解，乏力感加重，急来我院就诊，急诊测量血糖38.72 mmol/L，给予对症处理后症状略有所缓解，自发病以来，患者精神状态差，小便量多，大便干。患者既往有类风湿关节炎病史5年，已停止用药；否认高血压及糖尿病病史；腰椎术后（骨髓泥及局部消融术）。

患者入院当天完善相关检查，血常规：白细胞17.51 10^9/L；CRP 7.49 mg/L；中性粒细胞比值90.6％。尿常规：葡萄糖4+；酮体2+。生化：血钾6.32 mmol/L（）；血钠131 mmol/L（）；CO2结合力6.30mmol/L（）；葡萄糖38.72 mmol/L（）；糖化血红蛋白（HbA1c）7.80%（）。血气:PH 7.32（）；CO2分压29.4 mmHg（）；实际碳酸氢盐（AB）14.7 mmol/L（）；标准碳酸氢盐（SB）16.6 mmol/L（）。胰岛功能：胰岛素空腹4.49 mmol/L；C肽空腹0.01ng/ml（）；餐后2小时C肽0.02 ng/ml（）；抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）阴性；抗胰岛素抗体阴性。尿蛋白：尿β2-微球蛋白30.00 ng/ml（）；尿微量白蛋白5.26ug/ml。甲状腺功能:FT3 4.18 pg/ml（）；TSH 0.074ulU/ml（）。肝功、肾功、血脂、淀粉酶、肌钙蛋白、BNP、凝血等未见明显异常。入院予以大量补液、纠正酮症酸中毒、维持水电解质平衡等对症治疗，胰岛素以0.1IU/kg/h微泵泵入，根据血糖及时调整。每2小时监测血糖，将血糖维持稳定于5.6-14mmol/L。

爆发性1型糖尿病是由日本Imagawa等在2000年首次报道。2012年日本糖尿病学会（JDS）FT1DM诊断标准：(1)出现高血糖症状后迅速(大约1周内)发生糖尿病酮症或者酮症酸中毒；(2)初诊时血糖≥16.0mmol/L且HbA1c<8.7%；(3)空腹血清C肽<0.10nmol/L，胰高血糖素兴奋后或进食后血清C肽峰值<0.17nmol/L。具备以上3点可诊断FT1DM。发病前后可有胰酶升高。该患者既往否认糖尿病病史，发病时间短暂，且血糖迅速升高，随之进展为糖尿病酮症酸中毒，患者既往有抗PD-1免疫抑制剂药物治疗史，胰岛功能急剧下降甚至近乎是丧失状态，根据上述诊断标准，该患者满足诊断条件，因此诊断为爆发性1型糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒。

患者经过积极补液、纠正酮症酸中毒、降血糖等对症治疗，于入院3天后复查化验，尿酮体转阴，酸中毒纠正，患者精神状态好转，食欲较前恢复，但患者血糖波动仍较大，目前予以3+1方案：三餐前注射短效胰岛素+睡前注射长效胰岛素治疗，后续继续随诊治疗，根据血糖情况调整胰岛素剂量。

文献回顾与总结

通过对“糖尿病”、“爆发性1型糖尿病”、“PD-1”等关键词在多项文献检索数据库的检索中发现，过去10年时间，关于PD-1抑制剂治疗所致的1型糖尿病的病例报道更有143篇余，其中FT1DM 有66 例。由此可见，抗肿瘤药物PD-1抑制剂所导致的1型糖尿病很少见，然而，其导致的爆发性1型糖尿病更罕见，因此需要引起临床医生的重视，对于临床中出现的罕见病例要及时的做出判断，给予正确的治疗方案。

经对报道过的病例进行回顾分析5：PD‑1抑制剂导致T1DM患者的患病年龄约为61岁，其中男性患者占比大于女性患者，约1/4的患者有糖尿病家族史，3/4 的患者以 DKA 起病并表现为极低水平的空腹 C 肽，起始 PD‑1 抑制剂治疗至 T1DM 的发生时间约为 75 d，患者的初诊血糖约为 34.4 mmol/L，糖化血红蛋白约为 8.1%，其中曾患黑色素瘤的患者占比最大，在 T1DM 相关抗体检测中，谷氨酸脱羧酶抗体阳性患者占比最大。

目前对发病机制的研究6认为，PD‑1和PD‑L1结合可抑制T细胞的活化和增殖，破坏机体的免疫反应，使肿瘤细胞能够增值，因此PD‑1和PD‑L1抑制剂则能阻断这一通路，达到抗肿瘤的作用，然而，PD‑1和PD‑L1抑制剂不仅对靶向肿瘤的T细胞得以存活，而且对靶向胰岛细胞等的自身反应性T细胞也得以存活，从而发生自身免疫性糖尿病。

该病早期临床表现不典型，临床表现多样，早期可有流感样症状，咽炎、发热等；也可有消化道症状，上腹痛、恶心、呕吐等。数日因血糖水平急剧升高，会出现口干、烦渴、多饮、多尿、体重减轻、全身乏力等高血糖典型症状，严重时可出现恶心 、呕吐 、昏迷、意识障碍等糖尿病酮症酸中毒症状，甚至可以危及生命。但多数患者急性起病，早期不易察觉，在较短时间内血糖急剧升高或迅速进展为糖尿病酮症酸中毒。由于病程短，糖化血红蛋白可正常、轻度或明显升高，但多伴有胰岛功能断崖式下滑，几乎无残留的胰岛功能，近乎衰竭状态7。在PD-1抑制剂治疗所引起的1型糖尿病中约43%可被诊断为暴发性1型糖尿病，但与暴发性1型糖尿病的胰岛自身抗体多为阴性不同的是，PD-1抑制剂治疗引起的爆发性1型糖尿病中半数胰岛自身抗体可为阳性8。

爆发性1型糖尿病更容易发生相关并发症，治疗也同常规1型糖尿病治疗相同，多以长期胰岛素维持治疗为主。由于考虑此病是免疫因素介导所致，所以有研究尝试使用糖皮质激素治疗，但目前没有指南来推荐使用糖皮质激素治疗7。胰岛功能衰竭，胰岛细胞难以恢复，胰岛素替代治疗是目前的首选方案8。对于已经发生1型糖尿病后是否需要停用 PD⁃1抗体，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）指出9：ICPis相关糖尿病的发生并不是继续 PD⁃1或 PD⁃L1抗体治疗的禁忌，患者可在起始胰岛素治疗的同时继续 ICPis 治疗。在病情较重（2级及 2级以上）者中可待血糖得以控制后继续 ICPis治疗。但如果早期发现血糖偏高，尽早停用抗肿瘤药物PD-1抑制剂，胰岛功能有一定的恢复倾向。

PD-1抑制剂所致的爆发性1型糖尿病非常罕见，治病机制研究尚不明确，临床试验数据有限，在临床中容易忽视而导致病情加重，故通过此病例的分享来引起临床医生的重视，提高对PD-1抑制剂治疗的警惕性，与患者及其家属及时沟通，告知患者定期监测血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能，有类似于烦渴、多饮、多尿等高血糖症状时要及时就诊，避免酮症酸中毒的发生以及病情恶化。一旦发生有危及生命风险，我们需要联合内分泌科与肿瘤科进行会诊，要尽早识别，尽早治疗。

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