抗结核药物导致药疹的研究进展

抗结核药物导致药疹的研究进展

陈鑫,杨爽,于天杭,李锦 ,通讯作者：杨洁

华北理工大学附属医院 河北省唐山市 063000

[摘要]  抗结核药物是治疗肺结核的主要手段，药疹作为抗结核药常见的不良反应逐渐被临床医生所重视。本文综述抗结核药物导致药疹的机制，临床特点，治疗及预防，为临床医生早期识别处理，科学预防，避免发生严重后果提供参考。

[关键词]  抗结核药   药疹   综述

近年来肺结核在全球有卷土重来之势，目前临床上针对该病多给予抗结核药物治疗，肺结核的一线治疗药物包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。但由于抗结核药物治疗时间长，至少6个月，治疗过程中会出现不同程度的不良反应，而药疹是肺结核患者在治疗过程中常见的不良反应，一旦发生除停用抗痨药物外，药疹治愈后必须更改抗痨方案，延长抗痨时间［1］，造成不规则化疗，贻误治疗时机，造成耐药结核而难以治愈，并且重症患者用大剂量激素后还可能导致原发病的加重或散播，如不及时救治还可危及生命［2］。因此临床医生对抗结核药致药疹的早期识别及处理，避免发生严重后果，不但关系到患者对治疗的依从性及治疗的合理性，还关系到患者治疗的成败及减轻患者经济负担，获得良好成本效益等社会问题。本文简要对目前临床抗结核药物导致药疹的发生机制，临床特点，治疗及预防作一综述。

1. 药疹的概述

药疹即药物性皮炎（drug eruption）是指药物通过口服，静脉滴注，肌内注射，雾化吸入等途径进入机体后产生的皮肤黏膜反应。临床发现抗菌素、中药、解热镇痛药是较为常见的引起药疹的用药，且大多存在联合应用的情况，其中抗菌素类药物诱发药疹反应最多。导致临床药疹发生的原因较为复杂，包括患者个体因素，例如基础疾病、特异体质等；主观因素，例如用药超量、超时、未辨证用药、用药不规范等。药疹形态多种多样，可分为非重症药疹和重症药疹，分型标准［3］:非重症药疹包括发疹型药疹、荨麻疹型药疹、多形红斑型药疹、固定性药疹、紫癜型药疹等，重症药疹包括重症多形红斑型药疹(SJS)、剥脱性皮炎型药疹(ED)、中毒性表皮坏死松解型药疹(TEN)、药物超敏反应综合征(DHS)和急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)。同一药物可在不同个体产生不同的药疹形态，而同一药疹形态也可由完全不同的药物引起，这也成为临床医生早期诊治的难点。

2. 发生机制

抗结核药物引起药疹的发病机制十分复杂，对其机制报道不一［4-5］，有免疫性或非免疫性机制之说，Ⅰ～Ⅳ型变态反应都可能参与发病［6］。近代分子生物学研究表明机体受结核菌感染后导致Ｔ淋巴细胞活化，一方面发挥免疫防御作用，另一方面在抗原的刺激下产生特异性变态反应，使机体变态反应增强［7］。抗结核药物作为一种半抗原物质进入人体后可能与郎格罕细胞表面分子结合形成新抗原，富含MHC分子的郎格罕细胞将抗原加工处理并呈递给Ｔ细胞，引起变态反应，且多为全身过敏反应导致皮疹。各种抗结核药物均可引起不同程度的超敏反应最终导致药疹的发生［8］。

3. 临床特点

WHO 推荐的一线抗结核药物主要以异烟肼（INH），利福平（RFP），吡嗪酰胺（PZA），乙胺丁醇（EMB）为主。目前大量文献及临床资料表明：在引起药疹的一线抗结核药物中，利福平占首位，其次为异烟肼，乙胺丁醇最少。所致药疹的皮疹类型多种多样，尤以麻疹样药疹及猩红热样药疹多见。

4. 治疗

目前临床上关于抗结核药所致药疹的治疗方案基本达成共识：停用可疑致敏药物；根据病情轻重、有无并发症等情况进行抗敏药如维生素 C、钙制剂、抗组胺药物；及早足量静脉滴注皮质类固醇激素，药疹一旦被控制后，迅速递减激素用量；确定致敏药物，停用并以其他药物取代，调整治疗方案。如患者出现口腔溃疡或者皮疹水泡破溃，应及时补足电解质，加强支持疗法；慎重选用抗生素以避免交叉过敏；同时给以营养支持及皮肤的护理。但在部分具体治疗上仍有争议，如：1.是否需要在抗结核药物导致药疹时立刻停用致敏药物,此时主要由临床医生对药疹严重程度，患者自身身体素质的评估及病情进展的预判所决定的。但对于重症药疹必须引起重视，因为重症药疹进展较快，临床有致死的风险。2.关于如何确定致敏药物的方式：部分学者认为可通过斑贴试验来找出可疑致敏药物，该方法是检测迟发型过敏反应致敏原的主要手段，在临床应用中相对比较安全，且操作简便。也有部分学者认为可应用诱导实验，即在产生药疹时可停用抗结核药物后给予抗过敏及对症处理，待患者皮疹完全消退以后再逐步加用抗结核药物，直至出现原有不良反应，这样可以初步确定致敏药物[9]。还有一种间接鉴别法，即只停用某一种可疑引起不良反应的药物，若不消失再停用另一种可疑药物，直至确定引起不良反应的药物为止。该方法只适用于轻度药疹的患者。关于糖皮质激素的应用，由于结核病患者的特殊性，糖皮质激素有免疫抑制作用，可使结核病扩散，恶化等。所以出现药疹后对于激素的选择要慎重，对于轻症患者尽量先不要系统应用糖皮质激素，以免加重原发病的扩散，而重症患者为了控制病情要早期应用糖皮质激素。目前关于糖皮质激素在抗结核药物导致药疹中的治疗意见较为统一，即早期，足量，短程。可首选代谢快、起效迅速、抗过敏作用强、副作用相对较少的药物，例如甲泼尼龙等，其既可以短时间内发挥药物作用，阻止病情进一步恶化，又可以避免对原发病的影响

［10］。部分学者认为也可应用氢化可的松300～400mg/d或者地塞米松30mg/d，地塞米松在最初24 h内可使用到30～40 mg，一旦药疹得到控制，迅速递减激素用量。以及注意给予相应的对症支持治疗。对于药疹皮损面积较大，需预防继发感染而选择应用抗生素时需谨慎，避免交叉过敏。

5. 预防

为减少甚至避免抗结核药物所致药疹对患者所造成的影响，临床上早期预防也是非常重要的。严格用药指征，治疗方案尽量简化，避免不必要联合用药；用药前评估，详细询问既往相关用药史，过敏史，应用斑贴试验，早期筛查出过敏药物，这样可以避免一些临床中药疹的发生[11]，但其在临床上的应用有一定局限性；对患者作必要的安全用药教育，嘱患者定期随诊，护理人员及患者本人需注意观察用药过程中的体征变化；尽量连续用药，避免反复间断使用利福平，如需再次使用时需慎重并规范化治疗；在治疗期间避免与其他增加抗结核不良反应的药物联用，如感冒药等，尽量避免进食诱发过敏的食物，如深海鱼类 虾、蟹等。

6.小结

在结核病发病率呈上升趋势的今天，通过对抗结核药导致药疹的早期识别，及时调整治疗方案，对症处理及重视预防来降低对患者造成的严重损害是非常重要的。

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