肿瘤治疗中化疗结合NK-T＋NK细胞交替疗法的应用

肿瘤治疗中化疗结合NK-T＋NK细胞交替疗法的应用

张佳傲兰  ,朱有建

新疆新诺方舟健康管理有限公司 新疆乌鲁木齐市830000

1. NK-T＋NK细胞交替疗法

NK-T与NK两种细胞均对肿瘤细胞有强力的杀伤效果，是肿瘤免疫治疗中的主力军，但侧重不同，各有优势，同时因个体差异，在免疫治疗中需要考虑人体对不同免疫细胞的敏感度不同，往往单一的NK或NK-T细胞疗法难以预估效果。将两种细胞疗法结合起来进行交替治疗，可以产生1+1＞2的效果，最大化地发挥细胞免疫治疗抗肿瘤的优势，达到对肿瘤细胞全面预防、杀伤和防转移的效果。

2. 作用机理

NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染细胞的第一道防线，除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。另外NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞治疗适用于肿瘤发展早期和大量瘤负荷减低后及由于肿瘤病人免疫力降低合并其它感染的病人，对经淋巴途径的转移灶有更好效果。

NK-T细胞可以在肿瘤发展各个阶段使用，对控制经血液途径的转移性微病灶有良好效果。NK-T细胞的作用机理主要分泌IL-2，IL-6,IFN-γ等多种抗肿瘤的细胞因子，另外NK-T细胞还可能促进宿主体内T细胞增殖活化，原始的CD3✚/CD56✚T细胞输注体内后，在宿主机体状态或肿瘤抗原刺激下转变成具有杀瘤活性的细胞毒性T细胞，发挥抗肿瘤作用。

NK-T与NK细胞的结合治疗，可以在细胞免疫和体液免疫两方面调节机体免疫系统，对体内的肿瘤细胞以及其他病变细胞能够高效、全面的发挥杀伤效应，并且能很好的预防肿瘤细胞以及其他病变细胞的发生和转移。

3. 适应征

近年的临床研究显示，NK-T细胞在临床治疗的早、中、晚期恶性实体瘤病例和白血病中均有较好的疗效，NK-T细胞生物免疫治疗适用于：病人在手术切除原发肿瘤后加NK-T细胞。化疗放疗期间结合NK-T细胞免疫支持治疗，不仅能有效杀灭残留癌细胞，而且可以提高放化疗病人的自体免疫力，起到支持治疗的目的。微创介入、氩氦刀、Cyber刀等治疗同时获治疗后辅以NK-T细胞治疗疗效更佳。部分晚期癌症患者，自身体力条件不允许行放化疗的患者；暂时不宜做手术、介入或其他治疗的肿瘤患者也可先进行NK-T细胞治疗，提高身体机能状况，改善生活质量，争取其他治疗机会。并对部分化疗多药耐药瘤株同样具有强大杀伤作用（如p-gp阳性乳腺癌）。

NK细胞对、早、中晚期恶性胶质瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、肾癌、肺癌、食道癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性实体瘤均有较好的疗效；部分暂时不易做手术、介入或其他治疗的肿瘤患者，也可先进行NK细胞治疗，以提高机体的免疫功能；另外NK细胞还参与体内许多功能和损伤的调节，在干细胞功能、心血管病、肝肾呼吸等许多疾病中亦具有重要作用。

4.案例

①2010年发表在新英格兰医疗杂志 （N Eng l J Med 2010;363:1324-34.）耗时6 年临床追踪研究表明：经过化疗的神经胶质癌患者两年无病灶比例为 46%，化疗结合自体免疫细胞治疗的无病灶比例增长为 66% (p=0.01)。化疗两年患者存活率为 75%，化疗结合自体免疫细胞治疗的患者存活率增长为 86% (p=0.02)。

②2002 年发表在临床肿瘤杂志（Clin Cancer Res 2002;8:1767-1771）的临床研究表明：接受自体免疫细胞治疗胃癌的病患两年存活率为 74%，而未经自体免疫细胞治疗的胃癌病患两年存活率仅为 25% (p<0.05)。

③化疗联合NK+NK-T细胞辅助化疗后肺癌全身多发转移患者许某，男，55岁。

患者描述：

患者入院前出现右下肢疼痛，间断咳嗽伴痰中带血，1 月前因疼痛加剧到医院就诊，PET-CT 检查提示右肺下叶段不规则肿块伴远端肺不张，代谢增高，多考虑原发恶性肿瘤，双肺散在多发大小不等结节或肿块影，代谢增高，多考虑 1）肺内转移，2）淋巴结转移，3）全身多发骨髓转移。纤维支气管镜检查回示，右肺低分化腺癌，EGFR 基因检测提示 19 外显子存在细胞突变。初步诊断为，右肺低分化腺癌全身多发转移。癌性疼痛 NRS 为 1 分。

肿瘤内科行“多西他赛+顺铂”方案化疗 2 个周期及抗骨转移治疗。为进一步巩固治疗，进行 NK+NL-T细胞回输治疗，连续 2 个周期后患者出院，回院复查。

治疗效果：CT 显示，病灶部位较老片好转，纵隔、右侧锁骨区内肿大淋巴结，较前变小，心包积液较前减少；肿瘤标志物水平： CEA（癌胚抗原）由 129 ng/ml 下降至 45.98ng/ml，CA153（糖类抗原）由 100.84u/ml 下降致 4.95u/ml 正常值范围，其他各项肿瘤标志物水平均正常。血象复查正常，血生化肝肾功能恢复正常，总蛋白含量上升。患者主诉右下肢疼痛减轻，睡眠有改善，精神状态较好。

④化疗联合NK+NK-T细胞辅助化疗胃癌患者买某某，女，73 岁。

主因：“进行性吞咽难伴间断呕吐”入院。入院诊断贲门胃体癌（低分化腺癌）。

患者无明诱因出现进干食后哽噎感，伴呃逆反酸，偶有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，自行口服中药治疗一个月，病情加重。后因受凉而咳嗽、咳痰，就诊于市级医院，行胸部 X 片检查，考虑为肺炎，给予抗感染治疗半月余，咳嗽、咳痰缓解，但仍进食后哽噎行上消化道造影，考虑为贲门癌。给予抗血管生成化疗联合 NK+NK-T 细胞免疫治疗，三个疗程后，进食软食顺利，无明显哽噎感，食欲增加，反酸恶心呕吐完全缓减，体重增加 3kg 左右，

KPS 评分从 40 分增加到 70 分。

表1    治疗前后几项肿瘤标记物变化

⑤化疗联合NK+NK-T细胞辅助治疗结肠癌肝转移术后患者刘某，男，57岁。

患者降结肠癌肝转移术后，PTXNXM1a ⅣA 期。病理：右肝浸润/转移性中低分化腺癌。

表2    腹部 CT 变化（基本稳定）

表3    治疗前后一般情况及生活质量对比

表4  治疗前后肿瘤标记物变化(基本稳定)

⑥化疗联合NK+NK-T细胞辅助缓解乳腺癌复发转移患者丁某某，女，62岁

诊断：右乳腺癌根治术后，多发骨转移，腹腔转移性结节，双侧腹腔积液， 腹水。患者于18年前在某市级医院诊断为乳腺癌，行右侧乳腺根治术，术后病理为浸润性导管癌，给予局部放疗 20 次（环磷酰胺等），过程出现脱发等副作用。又两年后发现腰 1.4 腰椎转移，即给予局部放疗及化疗 3 次，又三年后发现右骶髂关节转移，同年发现 3 胸椎转移，行化疗 6 次，出院。

出院后康复中心调理，三年后自觉腹部憋胀，彩超提示：右腹部实性肿块且腹水，双侧胸腔积液，且肿物进行性肿大考虑转移，放置腹腔引流管后，为求进一步治疗入院，行对症治疗联合 NK +NK-T细胞治疗 3 个疗程后，腹胀完全缓解，排尿困难完全缓解，活动量明显恢复，可适量运动；胸腔积液右侧消失，腹水消失，食欲好转。