多肽类药物长效微球制剂仿制药研发

多肽类药物长效微球制剂仿制药研发

黄炎

哈药集团技术中心

【摘  要】长效微球制剂是属于注射剂的一种，具有一定的特殊性，制作工艺较为复杂。微球制剂的主要作用为延长药物作用时间，增强药效，减轻药物所带来的不良反应等，具有非常大的经济价值，本文所研究的内容以国家药品监督管理局发布的仿制药质量和疗效一致性评价相关指导原则为基础，根据结合剂特点对多肽类药物长效微球制剂仿制药的研发和需要注意的重点事项进行详细的探讨。

【关键词】注射剂；多肽类药物；微球；长效制剂；一致性评价；仿制药

长效微球制剂作为一种特殊的注射剂，诞生于20世纪末，该技术出现后，经过了几十年的研发，相继诞生了多个药效良好的产品，在这样的发展背景下我国长效微球制剂也开始了基础研发，不过由于该药物具有较高的技术壁垒，例如在对其生产过程中应当如何筛选关键辅料、如何对工艺进行线性放大，另外在对产品进行质量评估时，存在着突释效应大、批量间差异大以及体内外释药模型相关性差等特点，而该产品的研发需要较高的生产成本且所使用的生产设备均来自于进口，因此产品生产上市数量较少，其生产所需的关键性技术均在欧美日发达国家之中。如今我国医药行业处于转型阶段，药品审评也到达到了新的发展阶段，药品行业标准提升后逐渐接近甚至达到国际水平，在这样的发展趋势下我国仿制药一致性评价研发成本将会降低。对于实力较强的药品企业而言，长效微球制剂技术门槛的提升以及更高的附加值是发展机遇更是发展过程中的一种挑战。

1已发布的关于一致性评价的法规政策

国家推行仿制药一致性评价工作已逾8年，期间相关政策法规频出。长效微球制剂作为特殊仿制药，其仿制药开发、质量和疗效一致性评价参考政策如表1所示。

2参比制剂的选择

参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。截至2021年4月，NMPA已发布仿制药参比制剂目录40批；同月，CDE发布了化学仿制药参比制剂目录(第四十二批)(征求意见稿)。目前，参比制剂目录中长效微球注射剂有8个品种30个品规。在仿制微球制剂时，对于已公示的微球品种，应参考已发布的参比制剂；如不适用，则可参考2019年3月NMPA《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》(2019年第25号)及2020年10月CDE发布的《关于发布<化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求>的通告》(2020年第32号)，在“申请人之窗”界面的参比制剂遴选平台提交资料。参比制剂首选原研药品，原研药品选择的顺序依次为：国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在我国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品；如发生原研药品停产或因质量等原因导致原研药品不适合作为参比制剂的情况，可选择在美国、日本或欧盟等药品管理规范的国家获批上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在我国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品。

3我国仿制药一致性评价的微球制剂品种

我国的微球制剂有两个品种，分别是注射用的醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球Ⅱ，而注射用利培酮微球Ⅱ制剂的研发公司为山东绿叶制药有限公司，上市时间为2021年1月12日，属于2.2类化药品种，注射用醋酸亮丙瑞林微球制剂的研发厂家为上海丽珠制药有限公司和北京博恩特药业有限公司，是国内第一个上市的微球制剂品种。目前对这两种药物均进行了一致性评价研究。通过CDE药物临床试验所登记的信息能够了解到上海丽珠制药有限公司针对注射用醋酸亮丙瑞林微球的人体生物等有效研究均已完成，在2020年期间针对仿制药一致性的评价已经提交了申请，而北京博恩特药业有限公司则开始进行将该药物相关的人体生物等研究实验研究。

4研究内容

4.1制备工艺

微球制备常使用的制备工艺有四种，分别是乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法和膜乳化法，具有较高的复杂性，制备工艺参数的不同会对产品体内释放产生较大的影响，导致释放行为出现差异，在对多肽蛋白类药物微球仿制制剂进行制备时，要充分对相关文献进行调研，并使用和参比制剂相同原理的制备工艺。例如在对乳化-溶剂挥发法制备多肽类药物微球制剂进行制备时，需要注意以下几个制备要点：（1）在进行乳化时要对剪切速率进行控制，这一制备环节会对微球粒径带来较大的影响，最终影响到微球的释放时间；（2）内水相-油相的浓度和体积比，微球的成球性和包封率会在这一步骤下出现变化；（3）在固化阶段控制温度和真空度，经过该步骤后表面的空隙会受到影响，随之影响到的就是突释行为。（4）由于制剂工艺复杂且关键辅料PLGA的玻璃化转变温度较低，在微球制备过程中应全程采用无菌工艺；（5）由于生产工艺和批量对产品质量可控性的影响较大，注册批和商业批的生产工艺与批量原则上应保持一致。

4.2质量研究

微球制剂作为特殊注射剂，其仿制药应通过体外表征证明与参比制剂关键质量属性一致。在质量对比研究中，应至少采用3批商业化规模工艺生产的仿制微球制剂与多批次参比制剂进行对比。

4.3稳定性考察

应参照NMPA《关于发布化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》的通告(2015年第3号)，并结合产品说明书开展常规的稳定性考察。微球粒度分布直接影响药物的释放行为，对含量均匀度、通针性等有较大的影响，是本品的重要质控指标。考察指标除普通注射剂的质量属性外，还应包括与微球相关的质量属性(如粒径和粒度分布、载药量、溶剂残留等)。

5结语

综上所述，在市场需求的增长洗，仿制药一致性评价出现了很大的变化，在这样的变化趋势下以及药品带量采购的影响，降价会变成一种必然，在该背景下长效微球制剂将会具有越来越高的附加值。在2019年期间长效微球制剂在全球市场中的规模已经达到甚至超过了60亿美元，我国微球制剂产品市场规模则是达到了大约34亿元，且目前仍旧处于上涨趋势。不过我国微球制剂研发和欧美日这类发达国家相比还是稍显落后。在药品上市许可持有人制度出现后，创新类研发机构和药品生产企业达成了高度的合作关系，有效的促进了我国长效微球制剂产品的上市脚步。

参考文献

[1] 顾玲玲, 吴忠虹, 尹霞,等. 多肽类药物长效微球制剂仿制药研发要点浅析[J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52(11):8.

[2] 吴传斌, 李静, 朱春娥,等. 蛋白多肽类药物长效微球及其制备方法[P].

[3] 顾东标. 蛋白多肽类药物及其微球制剂技术[J科技风, 2016, 001:49.

[4] 刚红, 李健. 浅谈药物微球制剂的研发[J]. 中华实用医学, 2005, 007(004):126-126.