新生儿血友病1例

新生儿血友病1例

1杨林,1，2刘忠强

（1华西达州市妇女儿童医院儿科，四川 达州 635000，2四川大学华西第二医院 PICU，四川）

【摘要】目的 探讨APTT纠正试验在新生儿血友病诊断中的价值。方法 报道1例新生儿血友病患儿的临床表现、实验室检查以及APTT纠正试验在基层医院如何协助血友病的诊治，讨论新生儿血友病的诊治经验，分析APTT纠正试验对新生儿血友病的应用价值的临床价值。结论：APTT纠正试验可早期协助基层医院诊断新生儿血友病。

【关键词】血友病 APTT纠正试验 凝血因子检测

血友病是一种因凝血功能障碍导致的出血性疾病，为X连锁隐性遗传病。早诊断、早干预对改善患儿的生活质量和减少并发症具有重要意义。高的误诊和漏诊率。新生儿阶段诊断率？？。目前，凝血因子活性测定及基因检查是诊断血友病的金标准，对于发达地区或者三甲医院不存在困难。但是，在检查手段有限的基层医院，儿科医生需要根据临床表现及凝血功能检查识别，对于出血发生早，或者出血较重患儿该病临床表现各种各样的，给早期诊断和治疗存尤显重要带来了困难，确诊该病需行凝血因子活性测定，因此在临床中我们需根据患儿的临床表现及凝血功能识别出具有凝血功能障碍的高危患儿。

病例：患儿，男，2天，因“皮肤及巩膜黄染伴头颅包块1天”入院。患儿系1胎1产，孕40+3周，经阴道分娩娩出，出生体重4450g，Apgar评分9-10-10分。，羊水清亮清、量可，否认脐带异常、，否认胎膜早破，否认宫内窘迫史，无否认生后抢救史。正常开奶及排大小便。患儿于生后活1天出现皮肤及巩膜黄染且进行性加重，伴有头颅包块，未予处理，黄疸渐加重，以“新生儿高胆红素血症、头颅皮血肿？”收住院。母亲孕期合并“妊娠期糖尿病”，予以饮食控制血糖，自诉血糖控制可。

入院查体：T 36.．7℃，HRP 133次/分，R 45 次/分 成熟儿貌，发育佳，营养良好，神志清，反应好，哭声有力，面色黄染，可见散在淤点，嘴唇稍白，皮肤呈重度黄染，头形不对称，头顶右侧顶枕部？可扪及一大小约7×*9cm大小包块，有波动感液波感，前囟扪不清，巩膜黄染，无分泌物，胸部正常，心音有力，无明显杂音，心律齐，双肺呼吸音清，无呼吸暂停，腹部平软，腹部未扪及包块，肝脾肋下未触及，无腹水症，肠鸣音正常，脐轮周围无红肿，肢暖和，四肢肌张力正常，神经系统查体无异常。

辅助检查：血常规（入院第1天时，即生后2天出生时）：WBC 11.7*10⁹/L．NEU 69.3％，LYM 18.5％，MONO 10.3％，RBC 3.32×10⁹/L，HGB 116 g/L，余正常PLT 154x10⁹/L；CRP 9.87mg/L；复查血常规（入院第2天，即生后3天入院时，生后 小时）：WBC 13.42*10⁹/L，NEU 64.1％，LYM 20.9％，MONO 14％，RBC 1.75×10⁹/L，HGB 62g/L，PLT 121x10⁹/L；肝功：TBIL 438.1umol/L，DBIL 24.4umol/L，IBIL 413.7umol/L；电解质：钾、钠、氯、钙均正常；：凝血功能五项：PT 12.7s，PT-INR 1.11，APTT 129.1s，TT 18.6s，Fbg 2.86g/L；复查凝血：PT 11.3s，PT-INR 0.97，APTT 128s，TT 21.6s，Fbg 1.58g/L；头颅彩超：头颅皮下广泛血肿，左侧室管膜下血肿囊性变，透明隔未闭必；颅脑CT示：头部软组织明显肿胀、增厚、以右侧额、顶、颞部为著。入人院诊断：1.新生儿高间接胆红素血症；2.头颅皮血肿；3.新生儿胆红素脑病？；4.新生儿贫血；45. 左侧室管膜下血肿囊性变；56.凝血功能障碍异常。

诊治经过：患儿入院后给予蓝光照射、输悬浮红细胞、输新鲜冰冻血浆等对症处理后，患儿皮肤黄染逐渐较前消退。患儿两次APTT值明显升高，行APTT纠正试验（见表1）示患儿APTT 124.8s，正常儿童血浆（20份正常人血浆混合）APTT 34.6s，将两份血浆对比APTT 34.6s 混合后2小时APTT恢复至正常（43.9s），43.9s患者APTT 124.8s，提示纠正试验阳性，说明，小孩存在先天性凝血因子缺乏可能，考虑患儿存在血友病。凝血因子缺乏所致APTT延长，建议家属完善凝血因子及基因测定明确诊断，患儿家长要求出院，拒绝完善相关检查。出院后第4天患儿因“右侧大腿包块”遂于四川大学华西第二医院就诊，于住院期间完善凝血因子检测示因子Ⅷ：0.2%，因子Ⅸ 59.4%，因子Ⅺ 62.7%，故血友病A诊断明确，住院期间给予凝血因子Ⅷ输注后，患儿好转出院。

表1  APTT纠正试试验

讨论：血友病是临床上最常见的出血性疾病，以血友病A较为常见，占血友病的80～85%，其临床特点是终生在轻微损伤后发生长时间出血，一般见于单纯APTT延长的男性患儿一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道出血、泌尿道出血、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。血友病的诊断包括临床诊断、实验室检测和基因分析。根据文献报道，国内国外随着宣传的普及和及时筛查，血友病在新生儿期的诊断率不断仍不是很高提高。1994年，Conway等报道[101]？，血友病A在新生儿期的诊断率已经超过达到50%。。而2004XXX年Chalmers[11]？的研究也显示超过50%血友病患者在新生儿期明确诊断。而我国新生儿血友病的我国血友病诊断率也报道仅约10%[6]？,儿童血友病平均诊断年龄在2岁左右，提示我国儿童血友病，特别是新生儿期血友病仍有较高的误诊和漏诊率。凝血因子的检测是诊断血友病的关键，但是，由于凝血因子检测监测对标本要求较高，需要非抗凝，且需要尽快离心后取血清检测监测，基层普通医院往往达不到检查条件，而外送检查常常无法保证质量控制无法开展凝血因子的检测，很多三甲医院也只是定期开展，因此，基层医院血友病确诊时机存在一定障碍，。迫切需要一种简便可靠方法协助诊断血友病的诊断。APTT纠正实验给我们的诊断带来了帮助。[1]

APTT纠正实验APTT纠正试实验[2]是将待检测血浆与正常血浆（20人正常血液混合后提取血浆）1:1混合，37℃温育2h后检测APTT，观察延长的APTT是否被纠正。用游离肝素时间排除标本中肝素和类肝素的存在，然后通过正常混合血浆与待检测血浆1:1混合，即时检测和37℃温育一段时间（2h）检测APTT，观察延长的APTT是否被纠正，用以判断APTT的延长是凝血因子真性减少或是由狼疮抗凝物质、凝血因子抑制物存在所致。如APTT纠正，提示凝血因子减少可能；如APTT不纠正，提示存在狼疮抗凝物质、凝血因子抑制物可能。将正常混合血浆（20份结果正常的标本）与患者血浆1:1混合，在混合后立即测定APTT，观察混合血浆的检测结果是否被纠正到APTT的正常对照值附近，如能够纠正到正常对照值附近，提示凝血因子缺乏。除此之外另外，我们还可以根据APTT纠正试实验的差别来区分是血友病A还是血友病B，延长的APTT如能被正常新鲜血浆及硫酸钡吸附血浆纠正、不能被血清纠正，即为血友病A；如能被正常新鲜血浆及血清纠正，不能被硫酸钡吸附血浆纠正，则为血友病B。有大量研究证实APTT纠正试实验简便可靠[3][3][4]（哪些研究，在哪里，参考文献呢），不需要昂贵的仪器，基层单位也可开展。同时有研究证实APTT纠正试验结果判定的正确率为89.6%[7]，说明APTT纠正试验可以有效地用以临床APTT延长原因的筛查，为进一步完善相关检查提供依据能检测标本中凝血因子缺乏，能开展凝血功能检测的医院便能进行血友病的诊断的筛查。同时也有研究证明APTT纠正试实验也可以作为血友病患者疗效不佳（产生因子抑制物）判断手段之一[7]，。在基层可以大范围开展。我院本例患儿起病早，病情进展迅速，而诊断上存在困难，[5]从患儿临床表现及凝血功能考虑存在凝血因子缺乏可能，但由于我院不能进行凝血因子检测，诊断上存在困难，因此先进行APTT纠正试实验，APTT被纠正，提示凝血因子缺乏，给予与早期起血浆补充，病情得到迅速控制。最后通过外院凝血因子及基因检测确诊血友压病，故从本例得出说明APTT纠正试实验可协助血友病诊断。

总之[6]综上所述，在临床中，血友病在新生儿期发病者多起病急，病情重，出血量大，尤其内脏出血常不能及时明确诊断，严重者可危及患儿生命。APTT延长的原因很多，基层医院由于但设备和条件等限制了的限制无法检测凝血因子，也无法完善基因的分析大多数的医疗单位无法开展较为全面的原因分析，影响了临床诊治实用，导致早期诊断困难，因此探索经济实用的方法尤为重要。APTT纠正试实验具有简便可靠，是一个重要方法，基层医院也可开展技术难度小的特点。，可在基层医院普及开展进行宣传普及和及时筛查，提高血友本病早期诊断率，通过早期诊断、预防治疗，从而最终达到达到预防颅内出血等严重并发症的发生。对出[7]血男性患儿，给予局部止血效果不好时，需警惕血友病可能，在不能行凝血因子检测时，在输血的同时可先完善APTT纠正实验，如APTT纠正实验阳性，可外送凝血因子检测，为后续的治疗赢得时机，同时可减少患儿出血并发症的发生。

参考文献[8]

【1】王乐，杨琳，张鹏，新生儿血友病A 11例病例系统报告，中国循证儿科杂志，2019年8月第14卷4期。

【2】杨仁池，血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版），中华血液学杂志2016年5月第3卷第5期。

【3】奎少云，普通冰冻血浆APTT纠正实验在甲型血友病病诊断中的运用，心理医生，2018年第24卷6期。

【4】王卫平，孙锟，常立文，儿科学第九版，北京：人民卫生出版社，342。

【5】卓嘎，平央吉，扇敏娜，西藏小儿血友病甲一例报告并文献复习，《西藏科技》2017年第2期。

【6】周敏，唐凌，吴润晖，等.中国儿童血友病诊断现状多中心研究.中华实用儿科临床杂志，2017,32（5）：361-364。

李刚，陈振萍，唐凌，等.血浆纠正试验差值在血友病A患儿抑制物中的诊断价值.检验医学与临床，2015,12月第12卷第23期。

【7】王贤，夏茂，夏永泉，等。APTT纠正试验检测方法的建立及临床应用，国际检验医学杂志，2021年2月第42卷第4期。

【8】王学锋，出血性疾病诊断治疗中实验室检测项目的临床应用建议，中华检验医学杂志，2013,36（11）:965-973。

【9】刘靖媛，刘红，吴润晖，新生儿血友病七例，中国新生儿科杂志，2013年第28卷第3期。

【10】程宪，杨晓岩，黄玉春，新生儿血友病甲二例报告，中国优生与遗传杂志，2011年第19卷第11期。

【11】林芊，朱晓东，嵇若旭，新生儿血友病甲3例，中国实用儿科杂志，2005年2月第20卷第2期。

【12】ConwayJH,HilgartnerMW.Initial presentations of pediatric hemophiliacs.Arch Pediatr Adolesc Med，1994,148：589-594。

【13】Chalmers E.Haemophilia and the newborn. Blood Rev，2004，18:85-92。

【1】李刚，陈振萍，唐凌，等.血浆纠正试验差值在血友病A患儿抑制物中的诊断价值.检验医学与临床，2015,12月第12卷第23期。李刚，陈振萍，唐凌，等.血浆纠正试验差值在血友病A患儿抑制物中的诊断价值.检验医学与临床，2015,12月第12卷第23期。卓嘎，平央吉，扇敏娜，西藏小儿血友病甲一例报告并文献复习，《西藏科技》2017年第2期

【2】奎少云，普通冰冻血浆APTT纠正实验在甲型血友病病诊断中的运用，心理医生，2018年第24卷6期。

程宪，杨晓岩，黄玉春，新生儿血友病甲二例报告，中国优生与遗传杂志，2011年第19卷第11期。

王卫平，孙锟，常立文，儿科学第九版，北京：人民卫生出版社，342。

林芊，朱晓东，嵇若旭，新生儿血友病甲3例，中国实用儿科杂志，2005年2月第20卷第2期。

王乐，杨琳，张鹏，新生儿血友病A 11例病例系统报告，中国循证儿科杂志，2019年8月第14卷4期。

【4】王学锋，出血性疾病诊断治疗中实验室检测项目的临床应用建议，中华检验医学杂志，2013,36（11）:965-973。

[1]血友病概述，新生儿血友病诊断率，存在诊断问题，带来伤害，早诊断的意义，

[2]APTT纠正实验定义、做法、意义及好处，本例病人介绍

[3]目前研究显示，APTT纠正实验的准确率，漏诊率等等是多少，与凝血因子检测结果符合率多少

[4]

[5]1、APTT纠正实验定义，操作方法、结果判定。意义。目前临床试验对于纠正实验判断血友病的研究及准确率和有效率多少，本例患儿是如何通过此检查初步判定患儿血友病的，然后意义在哪里

[6]总结

[7]3句话：1、早诊断、早治疗对于新生儿血友病的重要性；2、目前基层医院无法检查凝血因子、基因困难及导致早诊断困难；3、APTT纠正实验对于基层协助诊断血友病的重要作用

[8]参考文献需要大概8-12篇，最新的报道