高同型半胱氨酸血症对认知功能障碍影响的相关研究进展

高同型半胱氨酸血症对认知功能障碍影响的相关研究进展

 李纯1,陈诚2,刘莹3,任力杰*4 

1.深圳市福田区慢性病防治院新港社康中心  广东 深圳 518000   2.中山大学附属第八医院(深圳福田） 广东 深圳 518000    2 中山大学附属第八医院（深圳福田） 广东 深圳 518000  3  深圳市第二人民医院 广东 深圳 518000

【摘要】同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy)是氨基酸代谢的中间产物，由甲硫氨酸、半胱氨酸分解过程中产生。体内代谢失衡，血清同型半胱氨酸＞15umol/L时可诊断为高同型半胱氨酸血症（HHcy）。叶酸、维生素B12、维生素B6缺乏可能会引起同型半胱氨酸升高。而高同型半胱氨酸血症会增加认知功能障碍发生的风险，目前具体作用机制尚不明确。尽管有研究证明，通过补充叶酸、维生素B6、维生素B12可以治疗高同型半胱氨酸血症，但是没有强有力证据证明通过补充维生素等微量元素降低同型半胱氨酸水平可以预防及改善认知功能。未来需要更多大规模临床试验进一步的研究论证。

【关键词】高同型半胱氨酸血症  认知功能障碍   MTHFR突变基因   叶酸   B族维生素  

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy)是人体内的重要的代谢指标，是氨基酸分解过程中的重要中间产物，由甲硫氨酸、半胱氨酸分解过程中产生。一般情况下，同型半胱氨酸可通过分解代谢，在体内维持较低水平。当各种原因引起体内同型半胱氨酸代谢失衡，体内血浆总同型半胱氨酸值＞15umol/L时可诊断为高同型半胱氨酸血症（HHcy）。高同型半胱氨酸血症会增加认知功能障碍发生的风险[1]。目前同型半胱氨酸对认知功能障碍的作用机制尚不明确。本文对同型半胱氨酸的体内代谢机制及其影响因素、高同型半胱氨酸血症对认知功能障碍的作用等方面的研究进展进行综述，并探讨高同型半胱氨酸血症的治疗对认知功能障碍的影响。

1．Hcy代谢机制及影响因素

同型半胱氨酸体内代谢主要有两条途径：转硫作用和再甲基化[2]，如图1。同型半胱氨酸由胱硫醚-β-合成酶催化通过转硫作用生成半胱氨酸，其过程中需要磷酸吡哆醛(维生素B6)作为辅因子[3]。所以当体内维生素缺乏，特别是叶酸、维生素B12、维生素B6缺乏可能会引起同型半胱氨酸升高[3]。而同型半胱氨酸另一代谢途径再甲基化通常发生在人类心脏、肝脏和肾脏中，Hcy是由甲硫氨酸合成酶或甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶催化产生甲硫氨酸[4]。因这个机制异常导致的同型半胱氨酸升高常见的原因有遗传因素、维生素缺乏[5]。

图1

1.1维生素缺乏

来自弗雷研究纳入1160例老年人的研究队列中，通过研究血浆同型半胱氨酸浓度与血浆叶酸、维生素 B 相关吡哆醛-S-磷酸(PLP)之间的相关性，以及这些维生素对人群中同型半胱氨酸升高的影响，结果表明血浆同型半胱氨酸水平与叶酸、维生素 B 有很强的相关性，在这个老年人群中，很大一部分高同型半胱氨酸的病例可能是由于维生素缺乏引起的[4]。另外有研究指出，大多数具有同型半胱氨酸>15μmol/L的患者表现为血浆叶酸<值为9nmol/L，这表明无论是否存在血管疾病，叶酸的消耗都是高同型半胱氨酸血症的主要原因[6]。该报道同时指出营养剂量的叶酸足以治疗高同型半胱氨酸血症[6]。

1.2遗传基因影响

遗传因素导致的高同型半胱氨酸血症最常见原因是由机体产生不耐热的亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)，是一种参与同型半胱氨酸再甲基化的叶酸循环中度异常突变酶，作为常染色体隐性遗传[7]。该致病基因在人群中很普遍；在美国人群中大约30%为MTHFR不耐热变异型基因的杂合子，10%为纯合子[7]。北欧的一项纳入来自贝尔法斯特工业区625名的 30-49 岁的男性劳动力的研究表明，MTHFR 不耐热变异型基因的纯合性似乎是人群中轻度高同型半胱氨酸血症的主要原因[8]。该研究对比了三种基因型之间的叶酸水平的显著差异，提出需要根据MTHFR不同基因型在治疗高同型半胱氨酸血症中调整最佳叶酸剂量[8]，同时提出在任何等量的叶酸摄入量下，TT纯合子个体的血浆叶酸水平都低于非纯合子个体。

2．HHcy对认知功能障碍的作用机制

同型半胱氨酸是认知功能障碍的危险因素之一，高同型半胱氨酸血症会增加认知功能障碍发生的风险[9]。早年英格兰的一项横断面研究指出，血浆同型半胱氨酸水平与发生MCI、AD的风险之间存在很强的相关性，其中每升血浆同型半胱氨酸水平增加5µmol，患AD的风险就会增加40%[1]。北曼哈顿一项前瞻性队列研究中，使用多元线性回归来检验血浆同型半胱氨酸水平和MMSE评分之间的横断面关联，并调整了社会人口统计学和血管危险因素，研究表明在黑人、西班牙裔、白人这三个民族队列中，65岁以上的受试者的同型半胱氨酸升高与认知功能障碍的独立相关

[10]。另外有研究甚至提出，血清Hcy可能是轻度认知功能障碍（MCI）的早期诊断指标[11]。

同型半胱氨酸是认识功能障碍的独立危险因素，但是目前病理生理机制尚不完全清楚。有研究指出，同型半胱氨酸可能通过激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methl-D-aspartate,NMDA)受体，产生神经毒性，从而介导认知功能障碍[12]。国外的研究中，对103例患者进行了死后脑磁共振成像扫描，结果表明，在≥ 85岁的老年人中，同型半胱氨酸升高可能增加神经原纤维缠结负荷，导致阿尔茨海默型病理增加[13]。另外有研究指出，N-同型半胱氨酸引起的淀粉样蛋白的形成，可能是导致神经退行性疾病的一种机制[14]。在另一项基础研究中，在患病的小鼠模型中，ALOX5的上调是导致同型半胱氨酸依赖的AD表型恶化的原因[15]。在美国的一项动物实验中，研究发现通过饮食诱导的高同型半胱氨酸血症导致了3xTg小鼠的整个ad样表型的加重，高Hcy的小鼠出现了显著的记忆和学习缺陷，并且Ab水平和沉积水平升高[16]。另有动物研究，通过缺乏叶酸的饮食以及MTHFR变异型基因小鼠模型，检测到神经营养因子、单碳代谢和表观遗传酶的 mRNA 水平的变化，以及 S-腺苷甲硫氨酸和乙酰胆碱水平的降低，进一步分析了遗传和饮食叶酸代谢紊乱增加认知功能障碍风险的机制[17]。另外一项横断面研究，通过简易精神状态检查 (MMSE)评分 对120例有认知障碍的老年人和120例健康老年人进行严重程度分组，同时测定血清抗氧化剂、氧化剂、铜 (Cu) 、锰 (Mn) 、锌 (Zn) 和同型半胱氨酸浓度，结果提示随认知功能的严重程度增加氧化剂及同型半胱氨酸浓度也增加，实验组和对照组有显著差异 (p<0.001)，同时证实了氧化损伤与认知功能障碍严重程度的增加之间的联系[18]。有研究发现在轻度认知功能障碍的老年群里中总抗氧化能力水平降低与同型半胱氨酸增加、睡眠时间缩短、睡眠效率降低与大脑皮层颞区体积的减少显著相关[19]。

目前Hcy对认知功能障碍的影响机制的研究众多，尚未达成共识。其中更多的是动物实验研究中有较详细的阐述[20]。而在临床试验中，大部分人群的研究主要加强了HHcy与认知功能障碍的因果关系，但仍有研究出现相反的结果，未来需要更多大规模的临床研究进一步论证。

3．治疗HHcy对认知功能障碍的影响

高同型半胱氨酸血症或血清叶酸、维生素B6及维生素B12水平偏低可能与认知功能障碍有关[21]。虽然目前已证实补充叶酸及B族维生素可有效降低高同型半胱氨酸血症，但是目前仍然没有强有力证据证明补充叶酸及B族维生素可以预防及治疗认知功能障碍。

3.1. B族维生素

印度一项纳入808案例的研究显示，通过补充富含维生素B12的食物可以降低同型半胱氨酸水平，可能有助于降低研究人群的认知功能障碍[22]。另外一项基于证据的分析评估了血清维生素 B12 水平与脑功能相关性研究，发现了只有非常低质量的证据，表明高血浆同型半胱氨酸水平与认知功能障碍的之间存在联系，中等质量的证据表明维生素 B12 治疗不会改善大脑功能[23]。韩国一项纳入2991人的全国性队列研究发现，维生素B12可能是认知功能障碍的影响因素，但研究结果没有足够证据表明维生素B12缺乏直接导致认知功能下降[24]。国外一项共采用22000名参与者共纳入11个大型试验的数据荟萃分析[25]，分别在4个认知领域试验评估了维生素B治疗对记忆、速度、执行功能和认知功能的影响；在7项认知试验中，采用简易智力状态检查(MMSE)进行认知功能障碍评分，结果显示补充B族维生素治疗的能降低同型半胱氨酸浓度26-28%，但对单个领域或整体认知功能z评分与对照组相比没有显著差异，对治疗末期的MMSE量表评分同样无显著差异。另外有研究表明，在对患有认知功能障碍的老年人进行的干预试验中，发现采用补充b族维生素治疗高同型半胱氨酸血症可显著减缓整个和局部脑萎缩的速度[9]，同时也可减缓认知能力的下降，但仍需要进一步的试验来观察b族维生素治疗是否会减缓或阻止认知功能下降。虽然目前通过补充维生素降低治疗Hcy相关研究很多，但临床试验结果在通过补充B族维生素降低hcy水平从而改善认知功能障碍的有效性尚未达成共识[26]。一项系统综述和荟萃分析更是提出，没有强有力证据表明口服补充B族维生素可预防认知能力障碍[27]。

3.2.叶酸

尽管临床上证实可以通过补充叶酸治疗HHcy，但目前尚无强有力的证据表明补充叶酸降低Hcy水平可以预防或改善认知功能障碍。一项随机对照研究，通过简易精神状态检查（MMSE）量表评估，结果发现通过补充叶酸可改善AD患者认知功能[28]。有研究提出叶酸对认知功能障碍有影响，但是叶酸的治疗效果可能与治疗的时机、认知功能障碍的病情严重程度或其他微量元素共同作用影响相关

[29]。目前缺乏一致的动物研究及临床试验研究，以证明叶酸在预防、治疗或改善认知功能的潜在作用。

3.3.其他

有动物研究发现，在HHcy诱导的血管性认知障碍大鼠模型中，血栓素 A2 抑制剂奥扎格雷高可以显著改善大鼠的血管内皮功能障碍、记忆功能及学习能力[30]。

4.总结

高同型半胱氨酸血症与认知功能障碍的发展有关。Hcy是认识功能障碍的独立危险因素，但是目前病理生理机制尚不完全清楚。足够的营养剂量的叶酸可以治疗高同型半胱氨酸血症，具体的叶酸剂量调整要根据MTHFR不耐热变异基因的基因型改变。治疗高同型半胱氨酸血症以降低认知功能障碍的风险面临着关键的挑战。尽管有研究证明，通过补充叶酸、维生素B6、维生素B12等可以治疗高同型半胱氨酸血症，但是没有临床试验提供强有力证据证明通过补充维生素等微量元素降低同型半胱氨酸水平可以预防及治疗认知功能障碍。未来需要更多大规模临床试验进一步的研究论证。

References

[1]Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2002. 346(7): 476-83.

[2]Schalinske KL, Smazal AL. Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker. Adv Nutr. 2012. 3(6): 755-62.

[3]Robinson K, Arheart K, Refsum H, et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. European COMAC Group. Circulation. 1998. 97(5): 437-43.

[4]Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA. 1993. 270(22): 2693-8.

[5]Zaric BL, Obradovic M, Bajic V, Haidara MA, Jovanovic M, Isenovic ER. Homocysteine and Hyperhomocysteinaemia. Curr Med Chem. 2019. 26(16): 2948-2961.

[6]Kang SS, Rosenson RS. Analytic Approaches for the Treatment of Hyperhomocysteinemia and Its Impact on Vascular Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2018. 32(2): 233-240.

[7]Kang SS, Wong PW, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease. Am J Hum Genet. 1991. 48(3): 536-45.

[8]Harmon DL, Woodside JV, Yarnell JW, et al. The common 'thermolabile' variant of methylene tetrahydrofolate reductase is a major determinant of mild hyperhomocysteinaemia. QJM. 1996. 89(8): 571-7.

[9]Smith AD, Refsum H, Bottiglieri T, et al. Homocysteine and Dementia: An International Consensus Statement. J Alzheimers Dis. 2018. 62(2): 561-570.

[10]Kalmijn S, Launer LJ, Lindemans J, Bots ML, Hofman A, Breteler MM. Total homocysteine and cognitive decline in a community-based sample of elderly subjects: the Rotterdam Study. Am J Epidemiol. 1999. 150(3): 283-9.

[11]Hasegawa T, Kosoku Y, Sano Y, Yoshida H, Kudoh C, Tabira T. Homocysteic Acid in Blood Can Detect Mild Cognitive Impairment: A Preliminary Study. J Alzheimers Dis. 2020. 77(2): 773-780.

[12]Garcia A, Zanibbi K. Homocysteine and cognitive function in elderly people. CMAJ. 2004. 171(8): 897-904.

[13]Hooshmand B, Polvikoski T, Kivipelto M, et al. Plasma homocysteine, Alzheimer and cerebrovascular pathology: a population-based autopsy study. Brain. 2013. 136(Pt 9): 2707-16.

[14]Sharma GS, Kumar T, Dar TA, Singh LR. Protein N-homocysteinylation: From cellular toxicity to neurodegeneration. Biochim Biophys Acta. 2015. 1850(11): 2239-45.

[15]Li JG, Barrero C, Merali S, Praticò D. Five lipoxygenase hypomethylation mediates the homocysteine effect on Alzheimer's phenotype. Sci Rep. 2017. 7: 46002.

[16]Li JG, Chu J, Barrero C, Merali S, Praticò D. Homocysteine exacerbates β-amyloid pathology, tau pathology, and cognitive deficit in a mouse model of Alzheimer disease with plaques and tangles. Ann Neurol. 2014. 75(6): 851-63.

[17]Bahous RH, Cosín-Tomás M, Deng L, et al. Early Manifestations of Brain Aging in Mice Due to Low Dietary Folate and Mild MTHFR Deficiency. Mol Neurobiol. 2019. 56(6): 4175-4191.

[18]Negahdar H, Hosseini SR, Parsian H, et al. Homocysteine, trace elements and oxidant/antioxidant status in mild cognitively impaired elderly persons: a cross-sectional study. Rom J Intern Med. 2015. 53(4): 336-42.

[19]Sanchez-Espinosa MP, Atienza M, Cantero JL. Sleep mediates the association between homocysteine and oxidative status in mild cognitive impairment. Sci Rep. 2017. 7(1): 7719.

[20]Nieraad H, Pannwitz N, Bruin N, Geisslinger G, Till U. Hyperhomocysteinemia: Metabolic Role and Animal Studies with a Focus on Cognitive Performance and Decline-A Review. Biomolecules. 2021. 11(10).

[21]Ma F, Wu T, Zhao J, et al. Plasma Homocysteine and Serum Folate and Vitamin B(12) Levels in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: A Case-Control Study. Nutrients. 2017. 9(7).

[22]Kaur G, Gaur R, Yadav S, Saraswathy KN. Association of vitamin B12 mediated hyperhomocysteinemia and methylenetetrafolate reductase (C677T) gene polymorphism with cognitive impairment: A population based study from North India. Psychiatry Res. 2018. 270: 123-125.

[23]Vitamin B12 and cognitive function: an evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser. 2013. 13(23): 1-45.

[24]Soh Y, Lee DH, Won CW. Association between Vitamin B12 levels and cognitive function in the elderly Korean population. Medicine (Baltimore). 2020. 99(30): e21371.

[25]Clarke R, Bennett D, Parish S, et al. Effects of homocysteine lowering with B vitamins on cognitive aging: meta-analysis of 11 trials with cognitive data on 22,000 inpiduals. Am J Clin Nutr. 2014. 100(2): 657-66.

[26]Azzini E, Ruggeri S, Polito A. Homocysteine: Its Possible Emerging Role in At-Risk Population Groups. Int J Mol Sci. 2020. 21(4).

[27]Behrens A, Graessel E, Pendergrass A, Donath C. Vitamin B-Can it prevent cognitive decline? A systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2020. 9(1): 111.

[28]Chen H, Liu S, Ji L, et al. Folic Acid Supplementation Mitigates Alzheimer's Disease by Reducing Inflammation: A Randomized Controlled Trial. Mediators Inflamm. 2016. 2016: 5912146.

[29]Craenen K, Verslegers M, Baatout S, Abderrafi Benotmane M. An appraisal of folates as key factors in cognition and ageing-related diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020. 60(5): 722-739.

[30]Bhatia P, Singh N. Ameliorative effect of ozagrel, a thromboxane A2 synthase inhibitor, in hyperhomocysteinemia-induced experimental vascular cognitive impairment and dementia. Fundam Clin Pharmacol. 2021. 35(4): 650-666.