非瓣膜性房颤发生血栓事件的危险因素研究进展

非瓣膜性房颤发生血栓事件的危险因素研究进展

邱良贤

北京大学深圳医院 518000

【摘要】房颤是目前最常见的心律失常疾病之一，其并发的血栓事件是房颤患者管理的中心问题。房颤患者合并不同的危险因素其血栓事件发生的机会存在明显的差异。本文围绕非瓣膜性房颤发生血栓事件的危险因素及预测血栓事件模型的研究现状及进展进行综述。

【关键词】房颤  心房血栓 危险分层 危险因素

房颤是一种临床中常见的心律失常，亚裔人群发病率0~1%，西方人群发病率0 ~2%，其发病率均随着年龄的增长而增加[1]；约20%-30%的缺血性卒中源于心源性原。在房颤卒中的预防治疗策略中一项重要工作是筛选出最恰当的抗凝人群使治疗不枉不纵，当前广泛应用于指导临床实践的房颤卒中预测模型有CHADS2和CHADS2-VASc，然而在长期的临床实践中被认为上述两种评分并不能识别真正低危卒中风险人群；这使得临床医生必须思考除上述卒中危险因素之外的一些因素。本文主要围绕NVAF发生血栓栓塞事件的危险因素及预测血栓事件模型的研究现状及进展进行综述。

【关键词】非瓣膜性房颤  血栓 危险分层 危险因素

一、当前存在的房颤卒中预测模型

    1、CHADS2评分卒中预测模型

CHADS2评分形成于1994年的AFI[2]研究，其显示年龄≥65岁、既往脑卒中或TIA、糖尿病、高血压是房颤患者卒中的危险因素和1999年的SPAF研究[3]显示收缩压>160mmHg、既往脑卒中或TIA病史、近期心衰或LVEF≤25％、女性年龄>75岁等两个卒中危险评分发展而来的。

2001年Gage BF等[4]综合AFI和SPAF评分形成了新的CHADS2评分系统，其中充血性心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病评为1分，既往脑卒中/TIA病史评为2分。研究纳入来自于1733例NVAF患者，平均随访1.2年后对以上三个评分系统进行AUC比较显示AFI评分为0.68(95％CI，0.65-0.71)，SPAF评分为0.74（95％CI，0.71-0.76），CHADS2评分为0.78(95％CI，0.80-0.84)。排除阿司匹林抗板史后再次进行AUC比较显示AFI评分为0.71，SPAF评分为0.76，CHADS2评分为0.84。

2、CHA2DS2-VASc评分卒中预测模型

CHADS2评分卒中预测模型在提出之后，临床实践中发现其对卒中高危患者有良好的辨别能力，对卒中低危患者的辨别能力较差，由此产生了临床医生对其他危险因素的探索和发现。自从2006年NICE房颤管理指南根据Birmingham（2006）卒中危险分层制定了计算方法后，产生了大量有关CHADS2评分附加危险因素（年龄分层、女性及周围血管病）的研究数据[2]。在2009年更新了Birmingham卒中危险分层，将年龄>75岁及卒中/TIA史作为主要危险因素，将年龄64-75岁、女性、高血压、糖尿病及血管疾病作为临床相关的非主要危险因素。

一项纳入1084例AF患者的研究，将Birmingham（2009）卒中危险分层与CHADS2(2001)评分、Framingham (2003)评分、NICE指南（2006）、第二届ACC/AHA/ESC指南（2006）及第八届ACCP指南进行欧洲真实数据比较，通过ROC曲线得出Framingham (2003)曲线下面积最大为0.638，其次Birmingham（2009）为0.606。然而，在低危和中危组Birmingham（2009）的患者比例较Framingham (2003)和CHADS2(2001)均明显减少（9.2% vs 48.3% vs 20.4%;15.2% vs 41.5% vs 61.9%）,显示了Birmingham（2009）对低危患者就要更好的预测价值，增加了高危患者口服抗凝药的依从性。随访1年后，Birmingham（2009）和NICE指南（2006）的低危患者均无血栓栓塞事件发生。2010年欧洲心脏学会（ESC）依据Birmingham（2009）卒中危险分层的首字母组合公布了CHA2DS2-VASc评分量表。

    3、R2CHADS2评分卒中预测模型

    R2CHADS2评分卒中预测模型[5]是一项从ROCKET AF研究中形成，并在ATRIA研究中得以检验的新型房颤卒中预测模型。ROCKET研究包含14264例NVAFF患者，平均随访1.94年中发生575例终点事件发现，降低的CrCl是仅次于既往卒中或病史的房颤卒中强力预因素。在采用将CrCl＜60ml/min添加到CHADS2评分形成的R2CHADS2模型中发现其对卒中或血栓事件的预测C指数相对CHADS2和CHA2DS2-VASc为0.587 vs 0.578 vs 0.575。同时在包含13559例房颤患者的ATRIA外部验证队列中发现采用R2CHADS2模型与CHADS2模型对房颤卒中预测的C指数相似，但NRI却有提高。R2CHADS2被认为优于目前指南推荐的卒中预测评分模型。但我们也意识到ROCKET AF研究的不足之处。ROCKET AF研究的入选人群都是CHADS2≥2分的抗凝患者，并且除外CrCl＜30ml/min的患者，其高血压病史的定义为收缩压≥180mmHg或舒张压≥100mmHg,心衰定义中EF≤35%，这些入选患者存在较大的入选偏倚。

4、ATRIA 评分卒中预测模型

Singer DE等[6]在一项纳入10927名NVAF的推导队列中以CHADS2为核心根据以往研究加入女性、肾功能和蛋白尿建立了涵盖八项危险因素的ATRIA预测模型，即年龄、卒中史、女性、糖尿病史、心力衰竭、高血压病史、蛋白尿和终末期肾病或eGFR＜45ml/min.1.73m2 。该模型采用更细化的年龄分层，将年龄分为四个层级更有利于个体化治疗的实施，并提高卒中事件预测的价值。其中年龄和卒中病史及其相互作用是主要的危险因素。把0-5分定义为血栓事件发生低危人群，6分定义为中危人群，7-15分定义为高危人群。在推导队列中比较ATRIA、CHA2DS2-VASc及CHADS2三种模型对所有栓塞事件预测价值的C统计量分别为0.73 vs 0.70 vs 0.69,对严重血栓事件的预测的C统计量为0.76 vs 0.73 vs 0.72；

     5、ABC评分模型

ABC评分房颤卒中预测模型[7]形成于一项纳入14701名房颤患者平均随访1.9年的ARISTOTLE研究[8]。ARISTOTLE研究显示：年龄、生化标志物（NT-proBNP、hs-cTnI或hs-cTnT），既往卒中病史或TIA病史是房颤卒中预测重要的危险因素。而高血压病史、糖尿病史、血管疾病史等其他相关临床变量及血生化指标对房颤卒中预测未见重要作用。包含hs-cTnI的内部验证ABC评分预测模型，其对卒中或全身血栓事件预测的C指数为0.68与包含hs-cTnT结果相似，而采用CHA2DS2-VASc评分模型时其C指数为0.62（P＜0.001）。不包含既往卒中史和使用华法林抗凝有效时间窗小于65%的两亚组分析C指数相对于采用CHA2DS2-VASc评分模型而言分别为0.66 vs. 0.59（P＜0.001）和0.67vs. 0.62（P =0.014），显示对房颤卒中的一级预防具有更高的预测价值。有文章指出，涵盖生物标志物的房颤卒中ABC模型优于传统的CHA2DS2-VAS预测模型[9, 10]。

二、血生化指标

2.1 eGFR

eGFR是当前用于评价肾功能最常用的血生化指标。有研究提示NVAF伴肾功能不全患者凝血酶原复合物及D2聚体等促凝物质含量较无肾功能不全高，但目前具体机制仍不清楚，可能与CKD可致血管内皮功能障碍、血小板激活、组织因子激活、蛋白C代谢异常及慢性炎症，从而导致血栓及出血风险均增加。一项尝试将R2CHADS2应用到重度肾功能不全的研究中发现：相对于CHADS2和CHADS2-VASc而言，涵盖重度肾功能不全和血液透析患者依然具有更高的预测价值（C-统计量分别为0.631 vs 0.629 vs 0.623)[11] 。同时有研究报道CKD也是NVAF射频消融术后卒中的一个重要危险因素(在校正CHA2DS2-VASC等因素后HR=6.781，95%CI：4.170-12.134 P<0.001)；此外，一项涵盖18项研究纳入538479例房颤患者 共41719例血栓事件的meta分析中发现CKD是卒中或系统血栓的独立危险因素(HR 1.62,95%CI 1.40–1.87,P<0.001])[12]。 然而，也很多研究却与上述研究结果相反，认为肾功不全并非房颤卒中的独立危险因素[13]，目前最新的房颤管理指南中也未将肾功能不全添加到房颤卒中预测风险分层中。

    2.2、Hs-TNI/T

超敏肌钙蛋白是一种心肌收缩蛋白，是心肌损伤和心肌梗死的生物标志物。RE-LY研究首次报道肌钙蛋白与房颤的关系。该研究在纳入6189例使用华法林或达比加群酯的NVAF卒中高危患者进行肌钙蛋白的亚组分析，结果表明在具有至少一个卒中危险因素的NVAF中cTnI≥0.01 μg/L的比例达近55%。其次，肌钙蛋白是卒中及系统血栓栓塞的独立危险因素，同时，将肌钙蛋白附加至CHADS2与CHA2DS2-VASc评分中，可增加其对卒中事件的预测价值。

 2.3氨基末端前脑钠肽（NT-proBNP）

脑钠肽（BNP）是产生于心室肌细胞的神经内分泌激素，当心室壁压力增大时其分泌增加。NT-proBNP是前体BNP在酶的分解作用下形成具有生物学活性的BNP和无活性的NT-proBNP。作为独立房颤卒中预测的独立危险因素在ARISTOTLE研究得到验证。NT-proBNP还能够提高隐源性卒中患者对阵发性房颤的预测[14]。

2.4 其他生化指标如白细胞介素-6、C反应蛋白、D2等也有研究证明其与房颤患者卒中相关[15]。                  

三、超声指标

3.1 左心房直径

Hrynkiewicz-Szymanska A,等研究示左心房直径增大在房颤患者发生率较高达到86.2%是房颤卒中的良好预测因素，其增加的左心房面积与卒中评分增加和OSAS有关，卒中风险随左房面积增加而增大[16]。

3.2 左心耳结构

NVAF左房血栓约90%源于左心耳。左心耳解剖形态分为仙人掌型、菜花型、风向标型、鸡翅型。有研究表明仙人掌型（天鹅型）左心耳形态是房颤患者既往卒中的独立危险因素[17]。

3.3 此外，在一项纳入208例房颤患者的前瞻性研究中发现更高的左房及左心耳机械离散度是的房颤卒中的危险因素[18]；左心耳血流状态，排空功能等亦有研究证明与左心耳血栓形成相关。

四、补充的临床病史

   4.1 睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）

 OSAS在房颤患者发生率较高，在普通人群的发生率在2%-4%， OSAS与许多的心血管疾病相关发生有关，如高血压、冠心病、脑卒中和心律失常等，而这些疾病都能增加卒中风险。OSAS与这些疾病的联系可能通过凝血功能异常、内皮功能紊乱、交感神经激动受损、氧化应激反应等病理生理学机制。在一项包含254例NVAF合并OSAS患者的研究在发现采用CHADS2和CHA2DS2-VASc对血栓事件危险因素分析发现OSAS是NVAF发生血栓事件的独立危险因素[19]。

    4.2肥厚型心肌病

    肥厚型心肌病合并房颤对缺血性脑卒中的影响，已有研究表明肥厚型心肌病血浆中vWF因子增多使循环血液易处于高凝状态从而易形成血栓。肥厚型心肌病在很多研究中证实具有较高的房颤发生率，是卒中的独立危险因素[20]。最新的肥厚型心肌病诊治指南中对肥厚型心肌病合并房颤患者推荐直接启动抗凝，无须对卒中风险评估。也有研究指出在肥厚型心肌病合并房颤的青年患者因素卒中发生率低可不予抗凝治疗[21]。

展望：CHA2DS2-VASc卒中预测模型包含的危险因素都是静态的临床病史资料，评估方法简单便捷，在当下中国具有很强的实用性，但随着对NVAF卒中危险因素进一步的临床和基础研究、经济水平的提高及个体化精准医学时代的到来，房颤患者卒中风险预测必然不只局限简单的CHA2DS2-VASc评分所包含的临床病史资料。上述讨论的临床血清生化指标、超声指标及其他相关临床病史的加入或将形成一种优于目前指南推荐的新型卒中风险评分模型。

此外，动态的评估房颤卒中风险也应该考虑在房颤卒中预防治疗中。尤其是面对高出血风险人群，控制良好的心衰稳定期，控制良好血糖等，在高出血风险人群是不是能不作为一个危险因素呢?这或许期待未来更多临床及基础研究去探索。

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