癌相关成纤维细胞在胰腺癌中的作用

癌相关成纤维细胞在胰腺癌中的作用

梁雪，朴龙镇（通讯作者）

延边大学附属医院肿瘤科，吉林延吉，133002

摘要 胰腺导管腺癌是一种致命的恶性肿瘤，以促结缔组织增生间质为特征。癌相关成纤维细胞是PDAC微环境的关键组成部分，维持细胞外基质，同时也参与癌细胞和浸润性免疫细胞的复杂串扰。因此，它们是开发PDAC治疗策略的潜在目标。

关键词：胰腺导管腺癌；癌相关成纤维细胞；异质性；免疫微环境

胰腺癌最常见的病理类型是PDAC，是美国癌症相关死亡的第三大原因，5年总生存率为9%。大约 80% 的 PDAC 患者在就诊时有局部晚期或转移性疾病，不适合进行治愈性手术[1]。CAFs是微环境中最常见的基质细胞类型，具有细胞起源、表型和功能异质性。本文综述主要讨论CAFs在PDAC中的异质性、对免疫微环境的影响，以及CAFs为PDAC的治疗提供潜在新的治疗靶点。

1. CAFs的异质性和可塑性

在癌症的背景下，CAFs的定义可以简单地表述为位于肿瘤内部或附近的成纤维细胞（非上皮细胞、非癌细胞、非内皮细胞和非免疫细胞）。CAFs的许多假定起源包括静止组织中的成纤维细胞和胰腺或肝星状细胞。在不同研究中发现的CAFs的其他主要细胞来源包括骨髓间充质干细胞,内皮细胞和脂肪细胞。尽管如此，CAFs和CAFs亚群的确切起源仍然难以捉摸，部分原因是这些细胞的表型和功能可塑性，以及缺乏明确的谱系生物标记物。但包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP-1）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α、PDGFRβ、结蛋白、盘状结构域受体2（DDR2）和波形蛋白(VIM)在内的多个标记物已经浮出水面。Dominguez等人和Hosein等人通过scRNA-seq证实了PDAC中存在myCAFs，iCAFs和apCAFs三种亚型[2]。myCAFs特征是α-SMA表达和活性TGF-β信号传导，并且紧密位于恶性上皮细胞周围，iCAFs特征是分泌白细胞介素（IL）-6和其他炎性细胞因子，并且可以在离癌细胞更远的地方检测到，apCAFs其特征在于表达主要组织相容性复合物（MHC）II类相关基因，但不表达共刺激分子。Biffi等人发现TGF-β通过 TGF-β/Smad2/3 通路下调IL1R1的表达促进成纤维细胞转化为 myCAFs ；并证明胰腺癌分泌IL1通过LIF / JAK / STAT途径，激活PDAC中的iCAFs促进肿瘤生长[3]。因此，最近针对该途径进行了研究。Das 等人发现，用抗体中和 IL-1β 能显著提高 pd-1的治疗效果，增加 CD8 T细胞在小鼠体内的肿瘤浸润。以 IL-1β 抑制剂为基础的临床研究正在进行中，在针对CAFs存在的情况下靶向 IL-1或其受体可能在未来的治疗中发挥作用。数据表明，iCAFs和apCAFs可能够根据培养条件将表型逆转为myCAFs，表明CAFs具有高度的可塑性[4]。PDAC中CAFs异质性和可塑性未来应予以研究，因为它也可能为PDAC的治疗提供新的治疗靶点。

2.CAFs对肿瘤微环境中免疫细胞的影响

肿瘤微环境对免疫反应的调节是肿瘤恶性程度的一个方面，近年来已成为一些研究的主题。CAFs可通过调节髓系来源抑制细胞（MDSC），巨噬细胞的功能抑制T细胞来诱导免疫抑制。CAFs的旁分泌信号传导可以促进单核细胞和粒细胞向MDSC的分化。Mace等人的一项研究显示，原发性胰腺肿瘤细胞CAFs释放的IL-6通过STAT3活化诱导外周血单核细胞分化为功能性MDSC，从而抑制T细胞增殖[5]。含有胰腺肿瘤细胞和成纤维细胞的球状体进行的单核细胞三维培养已被证明可以增加免疫抑制性细胞因子的表达，如 IL-6和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，已知可诱导MDSC和M2样巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分 M1 和M2 型，M1 主要负责 Th1 细胞的反应和分泌促炎细胞因子，增强炎症并参与肿瘤的早期发展，而 M2 则表现出较低的抗原提呈效率，并产生大量的抗炎细胞因子，通过促进血管生成和免疫抑制导致肿瘤进展。M2在肿瘤微环境中的免疫抑制活性已得到充分确立。由CAFs高度表达的糖蛋白CHI3L1可增强TAM的募集并使其分化为促肿瘤M2。CAFs还通过CXCL12传递增加肿瘤中单核细胞的募集，并促进其向M2表型分化。CAFs和M2之间的这种相互作用增强了肿瘤的进展和转移形成。

3.CAFs作为治疗目标

目前，基于CAFs的免疫治疗主要策略有：CAFs直接消耗、限制CAFs激活等。直接消耗CAFs的治疗策略主要依赖于CAFs的表面标记物，如FAP、α-SMA和PDGFR。最近，抗CAFs疗法主要集中在FAP上。在结肠癌和乳腺癌的多药耐药模型中，使用以FAP为靶点的口服DNA疫苗消除FAP+CAFs可增加TME

内CD8+T细胞的浸润，并改善肿瘤内对化疗药物的摄取。在免疫功能正常的小鼠模型中，FAP特异性CAR-T细胞治疗已被证明可以提高宿主免疫力。同样，在异种移植的免疫缺陷小鼠模型中，联合引入抗FAP和抗肿瘤CAR-T细胞也被证明可以增强抗肿瘤免疫力。此外，FAP特异性CAR-T细胞的过继转移可阻止低免疫原性和高脱模增生的胰腺癌生长。最近，具有FAP靶向的溶瘤腺病毒通过内源性T细胞活化攻击含肿瘤小鼠模型中的FAP基质细胞显示出改善的抗肿瘤免疫力。近期研究中，LI等利用溶瘤腺病毒ICOVIR15对FAP阳性基质细胞的易感性，通过感染胶质母细胞和FAP阳性周细胞，成功抑制胶质母细胞瘤生长[6]。

结论

PDAC是一种侵袭性疾病，预后极差，急需改善治疗策略。CAFs作为PDAC病理生理学的动态组成部分之一，在胰腺肿瘤发生和疾病演变过程中发挥着多种作用。虽然目前还没有经批准的基质靶向治疗，但许多临床试验正在进行中。因此，我们需要更好地理解基质动力学和CAFs在其中的显著作用，这对于改善治疗策略和临床实施至关重要。

参考文献：

[1]HOSEIN A N, BREKKEN R A, MAITRA A. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies [J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2020, 17(8): 487-505.

[6]DOMINGUEZ C X, MüLLER S, KEERTHIVASAN S, et al. Single-Cell RNA Sequencing Reveals Stromal Evolution into LRRC15(+) Myofibroblasts as a Determinant of Patient Response to Cancer Immunotherapy [J]. Cancer discovery, 2020, 10(2): 232-53.

[3]BIFFI G, ONI T E, SPIELMAN B, et al. IL1-Induced JAK/STAT Signaling Is Antagonized by TGFβ to Shape CAF Heterogeneity in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [J]. Cancer discovery, 2019, 9(2): 282-301.

[4]HESSMANN E, BUCHHOLZ S M, DEMIR I E, et al. Microenvironmental Determinants of Pancreatic Cancer [J]. Physiological reviews, 2020, 100(4): 1707-51.

[5]MACE T A, AMEEN Z, COLLINS A, et al. Pancreatic cancer-associated stellate cells promote differentiation of myeloid-derived suppressor cells in a STAT3-dependent manner [J]. Cancer research, 2013, 73(10): 3007-18.

[6]LI M, LI G, KIYOKAWA J, et al. Characterization and oncolytic virus targeting of FAP-expressing tumor-associated pericytes in glioblastoma [J]. Acta neuropathologica communications, 2020, 8(1): 221.