多因素对妊娠期高血压的影响及研究进展

多因素对妊娠期高血压的影响及研究进展

黄博杰1,张春和2

承德医学院，河北 承德 067000沧州市人民医院，河北 沧州 061000

摘要：人体内细胞因子TH1/TH2与妊娠高血压密切相关，IL-10降低时可促进妊高症的发生，TNF-a的升高可促进妊娠期高血压的进展，妊娠期高血压疾病发生机制与多种因素有关，例如滋养细胞侵袭、免疫系统过度激活、内皮细胞激活、过度氧化应激等[1]。

关键词：子痫前期；发病机制；IL-10；Th1/Th2;预测

引言：妊娠高血压是妊娠20周以后，出现血压升高和蛋白尿，并可出现头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状。妊娠期高血压疾病是导致孕妇与围生儿死亡的主要原因，其致病机制与血管内皮细胞功能损伤有关，研究表明Th1/Th2细胞因子可调节母胎免疫等过程，而免疫失衡、血管内皮损伤是引发妊娠期高血压疾病的重要原因[2-3]。目前大量数据研究支持Th1/Th2比率升高与PIH呈正相关，为妊高症的诊断提供了导向性，妊娠期高血压疾病的发生可能与多种因素有关[4-5]，其中机体免疫调节失衡、炎性反应过度激活与疾病的发生、发展关系密切，细胞因子异常表达会诱导血管内皮损伤，最终导致各种临床症状和体征的出现[6-7]。现下国内外文献中白介素类细胞因子研究较为广泛，为妊高症的病因研究提供了大量的数据支持，我们对妊娠期存在潜在危险因素的细胞因子进行统筹整理，致力于找到提前预防妊娠期高血压的方法，做到早发现早预防。

妊娠期高血压定义

妊娠期高血压 (pregnancy induced hypertension PIH)，亦称为“妊高症”，是困扰孕妇的常见病。据流行病学资料显示[8]，约５％的孕妇曾检出罹患不同程度的妊娠期高血压，其中由妊高症引起的孕妇死亡率高达15％，构成孕妇死亡的第二大原因。妊高症表现较为统一，主要为全身血管痉挛、凝血功能异常导致主要脏器灌注异常形成器官缺血，甚至发生休克，从而严重威胁母婴的生命安全[9]。

1. Th1/Th2与妊娠之间的机制

1.1  Th1/Th2比值变化在免疫学中与妊高症的相关性

正常妊娠与子痫前期相比是一种免疫耐受增强的状态，其特征是Th2调节具有免疫保护作用，IL-10 细胞产生增加，炎症受到严格控制。而子痫前期Th2受抑制和Th1反应增强导致促炎反应和胎盘与母体系统的血管增殖，导致广泛的母体内皮细胞功能障碍和子痫前期症状。

子痫前期病理生理学中的一个关键因素是异常的母体免疫应答，参与协调与免疫应答的细胞主要由两种不同的表型Th1和Th2组成。Th1表型的特点是分泌促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1和IFN-γ，刺激效应毒性T细胞，抑制Th2反应和体液免疫，具有明显的促炎作用，并具有一定的临床意义。IL-2、IFN-γ属于Th1型细胞因子，IL-4属于Th2型细胞因子，Th1/Th2失衡的主要机制可能是Th1型细胞因子表达上调，激活NK细胞，加重血管内皮细胞损伤程度，从而引起妊娠期高血压疾病[10]。

而由T细胞亚群介导的Th2反应的特点是产生抗炎细胞因子，即IL-4、IL-5、IL-10、IL-35和TGF-β，抑制效应毒性T细胞，抑制Th1反应，并向体液免疫转变[11]，这些细胞因子均具有各自作用特点。Th2细胞分泌的细胞因子可抑制Th1细胞因子所介导的自然杀伤细胞激活和滋养细胞损伤的作用，发挥免疫抑制功能，同时还可以促进毛细血管的发生、生理性血管的重铸以及血管网的建立，减少血管周围阻力。这些促炎Th1和抗炎Th2表型的相反作用维持了适当的体内平衡和炎症的控制。

1.2 TNF-a在妊高症中的作用机制

肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factor α，TNF-α)可以通过加剧血管内皮细胞的损伤，导致胎盘血管的继发性病理改变的发生，进而加剧妊娠期高血压的病情进展［12］TNF-α 作为血清中的细胞炎症因子，可以通过加剧下游细胞炎症因子如白细胞介素-6( interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-10( interleukin-10，IL-10) 等的激活或者富集，进而促进炎症细胞对于胎盘组织的浸润，导致胎盘血流动力学的紊乱，加剧胎儿宫内缺氧表现。相关基础研究也显示，TNF-α可以通过加剧氧化应激损伤，进而促进胎盘血管微循环的障碍，导致胎儿宫内生长受限，并增加新生儿窒息的风险［13-14］。

1.3 IL-10在正常妊娠中的作用机制

IL-10在免疫系统有广泛的生物学活性，其通过抑制一氧化氮(NO)的产生来抑制巨噬细胞，ET-1是血管内皮细胞产生的血管收缩物质，而NO则是其产生的血管舒张物质，研究表明NO释放量增加有助于维持孕妇正常血压，而妊娠期高血压疾病患者血浆ET-1水平升高使NO的合成减少，同时由于NO的减少，导致胎儿、胎盘的血循环减少，间接抑制了母体对胎儿的免疫排斥。

IL-10既有激活作用又有抑制作用，并且抑制作用为主要作用，作为Th2细胞的关键细胞因子之一，在正常妊娠中具有促进胎盘成功、控制炎症和调节血管功能的三大重要作用。IL-10的相对缺乏有助于通过这些途径发展PE，IL-10不仅具有免疫调节活性，而且直接有益于血管系统，促进母胎界面细胞间的积极相互作用，IL-10在子痫前期中的意义已经从一个关键的生物标志物转变为一个具有治疗潜力的标志物。

1.4 IL-10在妊高症中的作用机制

Olusi等[15]研究表明，IL-10主要是抑制细胞免疫，直接或间接抑制T淋巴细胞的增殖与成熟;而促进了B淋巴细胞的增殖、成熟及抗体的分泌。因此，IL-10不但可以被应用于疾病的生物学治疗，还可以用于疾病的早发现、早诊断、早预防和早治疗等方面。

IL-10水平低可使妊娠期高血压疾病患者滋养细胞HLA-G表达显著下降，母体胎盘免疫反应增强，使胎盘滋养细胞侵入较浅，另外，IL-10是一种主要的抗炎性白细胞介素，当其含量下降时促炎症因子含量相对增多，Th1/Th2平衡被打破，致使Th1型免疫反应增强，引起动物模型的螺旋动脉损伤，促进滋养细胞侵入的能力，因而在早孕期滋养细胞受到免疫损伤以致侵入能力下降，导致妊娠高血压疾病的发生。与正常血压患者相比，蜕膜T淋巴细胞以类似的方式在PE中产生较少的IL-10[16]，胎盘IL-10水平降低这一发现为整个研究提供了强有力的证据，表明胎盘中IL-10水平降低是PE的特征性标志。

2. 结语
   综上所述，子痫前期是一种对母婴健康造成较大危害的常见疾病，建立一项有效、经济、简便的筛查方法对子痫前期的预测非常重要。根据血管内皮损伤原理，血管生成和抗血管生成之间的失衡是子痫前期发病的因素，血清学标志物Th1/Th2的比值与子痫前期的相关性和预测价值是目前研究的热点并得到许多学者的肯定，再联合自身尿蛋白、孕前BMI、是否水肿等个体因素对子痫前期进行预测，提供诊断新思路。展望下一步进行大规模的前瞻性研究，探讨联合血清学指标、临床危险因素评估等指标诊断及预测子痫前期的发病更有临床价值。

参考文献

[1]温丽，郭珍，胡际东，等．汉族女性妊娠期高血压疾病的流行病学及发病机制研究[J]．医学研究杂志，2017,46（5）：128-131.

[2]Liu F M,ZhaoM,WangM,etal.Effect of regular oral in-take of aspire induring pregnancy on pregnancy outcome of high-risk pregnancy-induced hypertension syndrome patients [J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2016,20(23) :5013-5016.

[3]赵先兰，刘传，刘彩．孕妇外周血、脐血和胎盘组织中AT1-AA及内皮素1的表达及其与子痫前期发病的关系[J].中华妇产科杂志，2012,47(10):721-725.

[4]顾颖,冯亚玲,许倩. 妊娠期高血压疾病的相关危险因素分析[J].中国卫生统计,2017,34(4):618-619.

[5]陈莉华．妊娠期高血压孕妇妊娠结局及高危因素分析[J].四川解剖学杂志，2019(4):70-71.

[6]陈沂，王丽杰，石伟奇，等．妊娠期高血压疾病379例临床分析[J].中国医学创新，2017,14(22):51-55.

[7]梁桂霞．1500例高危妊娠产妇的高危因素分析及临床管理[J].现代诊断与治疗，2018,29(16):2653-2655.

[8]周爱芬,赵瑾珠,章一鸣等．武汉市妊娠期高血压疾病及其不良妊娠结局大样本流行病学分析[J]．中国妇幼保健，2013，28(18):2957-2960.

[9]何玥,文师吾，谭红专等. 妊娠高血压综合征对新生儿出生体重的影响及其与其他因素的交互作用研究[J]．中华流行病学杂志,2014,35(4):397-400

[10]张云霞．妊娠期高血压疾病与血清 SOCS-3、IL-18水平及Th1/Th2相关性分析[J]．中国计划生育学杂志，2019,27(1):69-72.

[11]Romagnani S. T-cell subsets (Th1 versus Th2). Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy,Asthma, &Immunology.2000;85(1):9-18;quiz,21.https:

//doi,org/10.1016/s1081-1206(10)62426-x.

[12]冯俐平,李景平,吴利玲等. 妊娠期高血压疾病患者血清TNF-α、IL-6与ET的水平变化及临床意义[J]．海南医学，2013，24( 5) : 705-707．

[13]王益群. 妊娠期高血压疾病相关影响因素及对妊娠结局影响的研究[J]．中华全科医学，2015，13( 4) : 602-604．

[14]石军,罗利飞. 妊娠高血压疾病患者治疗前后血浆炎症因子的变化[J]．中国现代医生，2012，50( 23) : 16-17．

[15]Olusi SO, Diejomaoh M, Omu A,etal. Interleukins in preeclampsia. Ann Sudi Med. 2000,20(1):4-7

[16]Rein D T,Schondorf T, Gohring U J,etal. Cytokine experession in peripheral blood lymphocytes indicates a switch to T helper cells in patients with preeclampsia. [J]. J Reprod Immuno1.2002,54(2):133-142