EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC治疗研究进展

EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC治疗研究进展

其力格尔 ,通讯作者：其力格尔

内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特 010000

【摘要】：人表皮生长因子受体家族已经成为非小细胞肺癌重要治疗靶点，经典的致敏EGFR突变，如外显子19缺失和外显子21 L858R点突变，对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)反应良好。然而，在5-12% EGFR突变的NSCLC中观察到EGFR外显子20插入突变，并且对TKIs靶向治疗具有耐药性，且预后较差。这与EGFR ex20ins突变变体在分子水平上的异质性有关，发现该突变促进了活性激酶构象，但不增加对EGFR TKI的亲和力。因此，这一人群的预后下降。因此，对于EGFR突变的NSCLC患者，化疗仍然是最合适的策略。最近，新的治疗策略在这一领域被报道，包括在这篇文章中，我们对EGFR外显子20插入突变NSCLC的治疗进展进行了全面综述。

【关键词】：NSCLC 表皮生长因子受体 EGFR外显子20插入突变 靶向治疗

Abstract: The human epidermal growth factor receptor family has become an important therapeutic target for non-small cell lung cancer. Classic sensitised EGFR mutations, such as exon 19 deletion and exon 21 L858R point mutation, respond well to tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, EGFR exon 20 insertion mutations have been observed in 5-12% of EGFR-mutated NSCLCS and are resistant to TKIs targeted therapy with poor prognosis. This was associated with molecular heterogeneity of the EGFR EX20INS mutant variant, which was found to promote active kinase conformation without increasing affinity for EGFR TKI. As a result, the prognosis for this population is reduced. Therefore, chemotherapy is still the most appropriate strategy for NSCLC patients with EGFR mutations. Recently, novel therapeutic strategies have been reported in this area, including in this article, we provide a comprehensive review of the treatment progress of EGFR exon 20 insertional mutations in NSCLC.

【Key words】：NSCLC；EGFR；EGFR exon 20 insertion mutation；targeted therapy

引言：EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的基因突变之一，在全球范围内，约30%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变（中国人群EGFR突变比例更高，约占50%），其中19外显子突变（19 del）和21外显子突变（21 L858R）占85%~90%。EGFR经典突变患者（即19外显子缺失突变和21外显子点突变）对现有EGFR-TKI治疗较为敏感，真正实现了长期生存，然而在EGFR非经典突变中，EGFR-TKI就变得不敏感。20ins就是EGFR非经典突变中的最大家族，是继19Del和L858R后第三类最常见的EGFR突变。既往由于PCR对EGFR20ins亚型检出率偏低，甚至做不到覆盖较为常见的几种亚型，而二代测序（NGS）相对更加全面，能够检出各种此前已知或未知的EGFR20ins突变，证实EGFR20ins并非“罕见”。全球多项不同研究的数据显示，EGFR突变中平均有5-6%为Exon 20ins，最高报告的检出率达到12%，全部NSCLC患者中约2%携带Exon 20ins[1，2]。占全部NSCLC的2%，意味着与RET/ROS1重排、MET 14号外显子跳跃突变相当。但携带 EGFR 基因的 20 外显子插入的突变的 NSCLC 具有高异质性以及空间结构与 EGFR 野生型类似的特点，这导致 EGFR 基因 20 外显子插入突变患者往往展现

出对EGFR-TKI响应较差，只有少数对EGFR TKI敏感[3]，大多数EGFR ex20ins突变转移性NSCLC患者一线接受含铂化疗，但通常在6个月内发生疾病进展 (PD)。总体而言，EGFR ex20ins突变对传统化疗、1-2代EGFR TKI并不敏感，因而ex20ins突变的人群的治疗是目前临床医生在临床管理中面临的一大难题。近年来，针对上述患者开展的靶向治疗取得了重大进展，以下就最新进展进行阐述。

1. 流行并学

当与典型的 EGFR 突变分开考虑时，EGFR ins20 约占所有 NSCLC 病例的 1-2%，占EGFR突变的5%-12%，多见于不吸烟的女性NSCLC患者，与典型EGFR相似。然而，由于缺乏有效的靶向治疗，EGFR ins20 患者的临床结果与 EGFR 野生型 NSCLC相似[4]。

2. 分子机制

EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，其中20号外显子负责转录E762-K823位置的氨基酸。包含两个重要区域：调节性 C 螺旋结构域 (AA762-766) 和紧随其后的相邻环 (AA767-774)[2，3，5]。C-螺旋位于第762位残基谷氨酸至第766位残基甲硫氨酸（M766）之间，具有EGFR磷酸化转移活性，对保持整个EGFR激酶活性而言至关重要。如果EGFR ex20ins的氨基酸序列发生改变，大多发生在C-螺旋之后的P-Loop至第775位残基半胱氨酸（C775）的区域之间（M766至C775）。20外显子中最常见的插入突变位点为D770_N771insX，其次是V769_D770insX，分别占比25.5%和24.6%[4]。EGFR ex20ins突变具有异质性，插入位点可能影响药物和ATP结合，最终降低EGFR抑制剂对EGFR ex20ins突变患者治疗的敏感性。在众多的突变形式中，763_764insFQEA是目前发现ex20ins突变里的敏感突变，是对一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）、二代EGFR-TKIs（阿法替尼、达克替尼），甚至三代EGFR-TKIs（奥希替尼）都敏感的突变，但约仅占EGFR ex20ins突变的5%[2]。而EGFR ex20ins突变的其他类型在结构以及与ATP结合的亲和力方面与野生型（WT）EGFR相似，且结合位点没有氨基酸取代，这使得设计药物选择性变成难题。

3. 治疗进展
   1. 一线/二线化疗

含铂双药化疗仍然是这部分患者的标准治疗手段。一项来自国家癌症中心、纳入165例患者的研究数据发现，这部分患者一线接受含铂双药化疗的中位PFS为6.4个月，与野生型患者在数据上相似，治疗前存在脑转移将显著影响患者获益，两者中位PFS分别为3.6个月和6.5个月；二线化疗的中位PFS为4.0个月，与野生型患者同样相似。而另一项基于国人的更大样本含量(n=119)的数据同样显示，培美曲塞或许应当作为化疗的优先选择，因为含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案的治疗的中位PFS分别为5.5个月和3.0个月；含有培美曲塞方案的OS同样更长，分别为25.0个月和19.6个月。这一研究数据与另外一项回顾性研究结果基本相同，该研究中，含有培美曲塞治疗方案的中位PFS为6.2个月。就具体突变亚型而言，携带A767_V769dupASV突变的患者，OS相对更好[6，21]。

3.2TKI

一代TKI类药物对20插入几乎没有治疗活性。仅对少部分突变类型，如A763_Y7764insFQEA突变，对一代及二代药物敏感。二代TKI类药物对EGFR受体的阻断更为彻底，因此，二代药物治疗20插入突变的研究相对较多，但数据同样不理想。

奥希替尼是第一个获批的三代EGFR TKI，对del19、L858R、T790M和G719等激活突变均敏感，奥希替尼对于EGFR ex20ins突变NSCLC疗效的研究也在开展中。ECOG-ACRIN EA5162是一项前瞻性、Ⅱ期临床研究，旨在评估奥希替尼160 mg（两倍批准剂量）每日治疗对于经治EGFR ex20ins突变NSCLC的临床疗效。尽管尚未达到主要研究终点，ECOG-ACRINEA5162初步结果显示，在17例可评估患者中，有3例证实PR，1例未证实缓解，1例完全缓解（CR）。ORR为24%（4/17），中位PFS为9.6个月。与每日80 mg治疗剂量相比，160 mg奥希替尼治疗腹泻（76%）、乏力（67%）和痤疮样皮疹（38%）发生率更高，但未观察到3级胃肠道或皮肤毒性反应。基于上述结果，研究者计划扩大EA51621研究，进一步研究奥希替尼160 mg在更大样本EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的作用[13]。

由于已批准的EGFR抑制剂对EGFR Ex20ins非小细胞肺癌患者缺乏疗效，通常不考虑靶向治疗，这类患者的标准治疗是化疗。对165名EGFR Ex20 Ins非小细胞肺癌患者的回顾性分析发现，接受铂类化疗的患者的中位无进展生存期(PFS)(6.4个月)明显长于所有已批准的EGFR抑制剂(2.9个月)

[6]。然而，目前有几种新的靶向药物正在进行临床研究，可能改变这些患者的治疗标准。

新型TKI

波奇替尼

波齐替尼可以与EGFR和HER2共价结合，并且能够抑制携带EGFR经典突变、T790M突变以及HER2高表达NSCLC细胞株生长。在40例可评估EGFR ex20ins突变患者中，8周未确认的客观缓解率（ORR）为58%（23/40），既往接受过TKI治疗患者的ORR为62%（8/13），最常见的治疗相关不良事件是皮疹和腹泻，60%患者经历了3级毒性，45%需要减量治疗[7]。在此研究基础上，随后开展了一项多中心、Ⅱ期ZENITH20临床研究[8]，遗憾的是，该研究结果显示，波齐替尼对EGFR ex20ins突变临床抗肿瘤活性相对有限，在115例中位治疗线数为2的EGFR ex20ins突变患者中，ORR为15%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，皮肤和胃肠道毒性的发生率很高，65%的患者需要减量治疗。目前，ZENITH20临床试验正在探索新的替代给药策略，如8 mg每日2次，期待后续结果公布。

综上所述，poziotinib对 EGFR ins20 NSCLC 具有中等活性，但其临床活性受到相关的显着副作用的影响。因此，poziotinib（每天给药一次）对 EGFR ins20 的可推广活性似乎比最初希望的更有限，特别是考虑到正在开发的其他竞争化合物。然而，正在进行的 ZENITH20 试验队列正在探索针对 EGFR 和 HER2 ins20 的替代给药策略，例如 8mg BID。

莫博赛替尼(TAK-788)

莫博赛替尼是全球首个强效的、口服的、不可逆TKI，特异性靶向读码框内EGFR ex20ins突变 NSCLC，已在美国获批用于治疗接受含铂化疗治疗中或治疗后疾病进展的EGFR ex20ins突变的局部进展或转移性NSCLC患者。mobocertinib (NCT02716116) 的 I/II 期多中心研究中，其推荐的2期剂量确定为160mg每日一次。在 I/II 期剂量递增、扩展阶段，28名EGFR ex20ins突变的NSCLC 患者以每日160 mg的剂量接受治疗，截至2020年1月27日，研究者评估的确认客观缓解率 (ORR) 为43%，mDoR为13.9个月，mPFS为7.3个月[9]。基于以上结果进一步开展了一个延展队列 (EXCLAIM)[10]，96 名先前接受过治疗的患者中，通过盲法独立审查和研究者审查确认的 ORR 略低，分别为 23% 和 32%，中位 PFS 为 7.3 个月。与波齐替尼相似，最常见的副作用是胃肠道，160 mg 治疗的患者中有 92% 出现任何级别的腹泻（16% ≥ 3 级）和 28% 的恶心。45% 出现皮疹。治疗相关的不良事件导致 21% 的患者减少剂量，10% 的患者停止治疗。正在进行的III期EXLARE-2研究正在进一步评估莫博赛替尼与铂双联化疗在初治患者中的疗效(NCT04129502)，这将是第一项前瞻性评估EGFR ins20靶向治疗与当前一线治疗标准相比较的作用的研究。

CLN-081 (TAS6417)

TAS6417是一种共价的不可逆转的EGFR抑制剂，专为靶向EGFR Ex20ins激酶结构域的ATP结合部位而设计[11]。TAS6417的临床数据尚未报道，但I/II期临床试验(NCT04036682)正在进行中，以确定使用EGFR Ex20ins的非小细胞肺癌患者的最大耐受剂量[12]。

BDTX-189

BDTX-189是一个不可逆、选择性抑制ERBB非经典突变的TKI，临床前研究显示，BDTX-189对于EGFR和HER2 20ins突变以及胞外结构域突变均有抑制作用，目前正在开展I/II 期临床试验。

DZD9008

DZD9008是全球首创的针对EGFR 20号外显子插入突变设计的小分子抑制剂，在全球范围内进行了I/II期单臂临床研究。早在2020年12月，DZD9008曾被CDE授予“突破性治疗药物品种”。这项1期临床研究纳入了97名EGFR or HER2 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，其中56名患者具有EGFR 20外显子插入突变，这些患者既往都接受过2线及以上的治疗，其中42.9%的患者有脑转移。他们接受DZD9008治疗的剂量为递增剂量（剂量范围为50-400mg,每日一次）。DZD9008的最佳耐受剂量为300mg，在300mg的剂量水平下，客观缓解率为48.8％，疾病控制率高达90.3％，最长响应时间超过了6个月[18]。

3.3 单克隆抗体

Amivantamab

Amivantamab是一种EGFR/c-Met双抗，前期研究显示，Amivantamab对于携带不同EGFR突变晚期NSCLC显示出显著抗肿瘤疗效和安全性；amivantamab 优于其他 EGFR 单克隆抗体的疗效尚不完全清楚；然而，专家们推测，它的双特异性独特地有助于其抗肿瘤功效。换句话说，可能是阿米凡他单抗同时结合EGFR和MET的过程产生了协同抑制作用，因为相互关联的下游信号通路同时受到影响。这一假设得到了临床前研究的支持，该研究显示，在 EGFR 和 MET 驱动的 NSCLC 的多个模型中，与两种单独的抗 EGFR 和抗 MET 单价抗体的组合相比，amivantamab 的抑制作用更大

[14]。在临床I/II期研究中，单药用于含铂化疗及其它系统性疗法经治EGFR Exon 20ins患者，ORR为40%（32/81），中位DoR为11.1个月，中位PFS和OS分别为8.3和22.8个月。86%患者出现皮疹，有4%为3级皮疹，其他常见的治疗相关不良事件是输注相关反应（66%，有3%≥3级，主要是第一次输注）和甲沟炎（42%），但总体治疗相关的3级事件只有16%[15]。目前Amivantamab已获美国FDA批准上市。目前正在进行一项 3 期临床试验，即 PAPILLON 研究，以研究在 EGFR Ex20ins (NCT04538664) 的 NSCLC 患者中与单独化疗相比，amivantamab 与卡铂-培美曲塞化疗相结合的潜力。

3.4联合用药

尽管TKI和EGFR靶向抗体单药治疗相关临床研究在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中广泛开展，二者联合用药仍然是有潜力的。EGFR单抗，一直以来单药治疗EGFR TKI敏感的EGFR突变NSCLC不尽人意，而且对EGFR ex20ins突变疗效也差强人意。目前正在研究的抗体-TKI联合包括西妥昔单抗、necitumumab和Amivantamab与多种第二代和第三代EGFR TKI的联合。最近一项研究发现，EGFR ins20 NSCLC 的临床前模型中测试了阿法替尼/西妥昔单抗与单独使用任何一种疗法相比的生长抑制作用，并发现该组合对设计用于表达 EGFR A763_Y764insFQEA、Y764_V765insHH 的 Ba/F3 细胞具有更有效的生长抑制作用、A767_V769dupASV 和 D770_N771insNPG 在体外和体内作为皮下异种移植物 [16]。在先前接受铂类化疗 +/- EGFR TKI 治疗的 4 名 EGFR ins20 NSCLC 患者的病例系列中，阿法替尼/西妥昔单抗在其中 3 名患者中实现了部分缓解[17]。反应持续时间范围为 2.7-17.6 个月，四名患者中有两名需要减少剂量。一项在 EGFR ins20 NSCLC 中评估阿法替尼/西妥昔单抗的 II 期单臂临床试验正在进行中。为上述 CHRYSALIS I 期试验第 2 部分的组合和剂量扩展队列的一部分，amivantamab 目前也正在与 EGFR TKI lazertinib 联合进行测试。

3.5其他治疗

Luminespib

Luminespib是一种HSP90抑制剂，而EGFR需要分子伴侣HSP90来稳定蛋白质到构象成熟。临床前研究显示，HSP90可以抑制EGFR ins20突变细胞的下游信号以及诱导细胞凋亡。目前正在开展II期临床[19]。

Tarloxotinib

尽管有令人信服的临床前数据，但在一项正在进行的 tarloxotinib II 期研究显示 11 名 EGFR ins20 患者没有反应[20]。然而，在携带 HER2 外显子 20 插入和 HER2、NRG1 和其他融合的 NSCLC 中观察到对 tarloxitinib 的反应，这些组正在进行招募。

总结与展望

由于EGFR ins20突变的肿瘤对已上市的EGFR TKIs缺乏敏感性，导致该 EGFR 突变肿瘤亚群被认为是不可靶向或固有耐药的。此外，EGFR ins20突变的多样性以及由此导致的常规临床基因分型测试的难度使得其频率被低估。以往EGFR ins20 NSCLC 的诊断意味着放弃靶向治疗，然而，最近在靶向EGFR ins20突变药物研发方面取得的进展以及临床上对该类突变更有效的检测，使得在未来像其他激活突变（EGFR 19del和L858R）一样的精准治疗成为现实。

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[22]（E-mail:qiligeervip@163.com)