基于数据挖掘的中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药规律

基于数据挖掘的中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药规律

林孟柯 ,梁立新通讯作者

北京中医医院顺义医院   急诊科  101300

摘要: 目的 采用古今医案云平台（V2.2.3）软件，挖掘现代文献以探讨中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药规律。方法 检索中国知网、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed 和 Cochrane Library 数据库中慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的临床研究，检索时间限定在2004年1月1日至2021年4月1日。对文献中涉及中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的处方进行

收集、筛选、整理、建立规范化数据库。运用系统软件对数据进行标准化处理，运用数据挖掘模块功能对中药处方中的药物进行频次分析、四气五味、归经分析、关联性分析、聚类分析以及复杂网络分析。结果 共纳入处方32首，涉及药物65味。其中使用频次较高的药物为茯苓、黄芪、桂枝、附子、白术等， 性味以甘、辛、温、平为主，归经以归脾经、肺经、心经为主，通过关联性分析得出其常用药对为茯苓-桂枝、茯苓-附子、茯苓-黄芪、茯苓-白术、黄芪-桂枝，通过复杂网络分析得出其核心处方为茯苓、附子、黄芪、丹参、白术、葶苈子、益母草、白芍、甘草、桂枝、泽泻。结论 中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗重视温阳利水，兼顾益气、活血化瘀，可为临床用药提供参考和理论依据。

关键词: 古今医案云平台；中医药；慢性心力衰竭；利尿剂抵抗；用药规律

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等，是多数心血管疾病的终末阶段，死亡率和再住院率高[[1]]。心力衰竭患者常伴有体液潴留，利尿剂可消除水钠潴留，改善心衰患者的呼吸困难、水肿等症状，是心衰药物治疗的关键和基础[[2]]。但随着病情的进展，晚期心力衰竭患者常因神经-体液系统的过度激活等原因而产生利尿剂抵抗(diuretic resistance，DR),即部分心衰患者应用足量的利尿剂后，水钠潴留与心源性水肿的症状仍不能得到缓解[[3]]。利尿剂抵抗在心力衰竭患者中的发生率高达25%-30%，且此类患者死亡率明显增高[[4]]。根据CHF合并利尿剂抵抗患者的临床表现，中医多将其归属于“水肿”、“喘证”等范畴，认为其基本病机为“气虚血瘀，阳虚水泛”，主要治则为“益气温阳，活血利水”[[5]]。研究显示，应用中药治疗CHF合并利尿剂抵抗有较好的临床疗效，且不良反应较少。目前已有Meta分析显示，中医药治疗CHF合并利尿剂抵抗具有潜在优势[[6]][[7]]。本研究拟通过数据挖掘系统研究CHF合并利尿剂抵抗的用药规律，为临床遣方用药提供思路。

1.资料与方法

1.1文献纳入标准

1)研究类型为随机对照研究，研究对象为慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗患者，病程、年龄、性别、地域、种族不限；2)服用中药汤药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗后具有优势效果的临床研究，有临证加减者只收录主方，同一方名主要药物组成不同者两方均收录；3)有两种或者以上不同治疗方法者，收录其中的口服汤剂。

1.2文献排除标准

1)无明确的慢性心力衰竭和利尿剂抵抗诊断标准以及个案报道、病例分析、信件、共识、回顾性研究、动物实验及机制研究等；2)研究未除外合并其他危及生命的心外疾病；3)缺少对照组，仅为自身前后疗效对比的研究；4)重复发表的文献或者方剂组成完全一致的方剂仅收录1篇。
1.3检索策略
    中文检索式:主题词或关键词检索。中医/中西医结合AND心力衰竭/心衰/慢性心力衰竭AND利尿剂抵抗；英文检索词式integrated traditional Chinese and Western medicine AND Heart failure AND Diuretic resistance”）。检索方法:用以上检索式分别在中国知网(CNKI)、万方数据库 (WF)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrane Libarary进行检索，同时根据既往相关系统评价及综述的参考文献进行补充检索。检索时间限定在2004年1月1日至2021年4月1日。

1.4规范化处理

根据新世纪（第二版）全国高等中医药院校规划教材《中药学》（高学敏主编）和《中华人民共和国药典》2015年版进行药物名称的统一规范化处理，炮制方法不同的同一药物不另计，如“黑附子”、“炮附片”录入为“附子”，“炙黄芪”录入为“黄芪”，不同药用部位的同一药物另计，如茯苓、茯苓皮分别统计；炮制后药物功效明显不一样者则另计如生地黄、熟地黄。

1.5数据分析

本研究采用中国中医科学院中医药信息研究所研发的古今医案云平台（V2.2.3）进行数据分析。运用古今医案云平台的数据挖掘功能，对方药进行频次统计，并归纳药物性味归经，利用关联分析得出常用药物配伍规律。

2.结果

2.1获取文献结果

共收集到文献150篇，其中CNKI 45篇，WF 40篇，VIP 25篇，通过排除重复研究、剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献34篇，方剂32首。

2.2药物频次分析

    32首方剂中共应用中药65味，出现总频次为347次，依据《中药学》中药功效分类方法对以上中药进行分类，结果涉及补虚药、利水渗湿药、活血化瘀药等 19 类药物；用药频次最多的为补虚药、活血化瘀药和利水渗湿药，详见表1。频次≥5次的中药有23味，使用频次排在前 5 位的中药依次为茯苓（ 25次）、黄芪（24次）、桂枝（22次）、附子（22次）、 白术（20次），详见表2。

表 1 中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗药物类别及使用频次

表2 治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗常用中药频次表（频次≥5 的中药）

2.3中药属性分析

对纳入的全部药物进行药物四气、五味、归经的统计分析，如果一味中药有多个药性药味，则一并统计在内。在65种中药里，累计出现347频次中药，具体中药属性情况分布如下。（1）药物四气统计：药物四气共出现344频次，其中以温性药物使用最多，使用频次为77次，其次是平性、微温性药物，大寒性药物使用最少；（2）药物五味统计：药物五味共出现566频次，其中以甘味药物使用最多，使用频次为210次，其次是辛味、苦味药物；（3）药物归经统计：药物归经共出现925频次，其中以脾经、肺经药物使用最多，使用频次为202次、185次，心、肾、肝、胃经药物为次。中药四气、五味、归经频次统计雷达图分别见图1、图2、图3。

图1四气统计雷达图图2五味统计雷达图图3归经统计雷达图

2.4药物关联性分析

利用 SPSS Modeler 18 软件操作建立药物关联网络节点图（见图4）。关联网络图中实线条越粗，药物之间相关性越强，虚线条表示药物的相关性比较弱。网络分析结果显示，强关联药对是茯苓-桂枝、茯苓-附子、茯苓-黄芪、茯苓-白术、黄芪-桂枝。

图
4中药关联规则网络图

2.5药物聚类分析

使用系统中数据挖掘分析模块中的多维分析功能对药物进行聚类分析， 筛选频次前18味药物，以距离≥4.1为界， 共得到4类。类 1:黄芪、附子、桂枝、茯苓、白术。类 2:大腹皮、干姜、生姜、红花、白芍、甘草。类 3:车前子、葶苈子。类4：人参、益母草、丹参、泽泻、猪苓。聚类分析树状图见图5。

图5 用药聚类分析树状图

2.6复杂网络分析

利用系统软件数据挖掘模块中的“复杂网络分析”模块， 从32首中医药治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗处方中得到核心方药组成为:茯苓、附子、黄芪、丹参、白术、葶苈子、益母草、白芍、甘草、桂枝、泽泻。

图6 复杂网络分析

3讨论

本研究通过对CNKI等数据库中关于治疗慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的随机对照研究进行统计，将其中涉及的方剂、中药进行归类整理建立数据库；再通过统计学技术及软件对其进行挖掘分析，总结出中医治疗CHF合并利尿剂抵抗的高频中药之间的潜在关联规则。发现中医治疗的CHF合并利尿剂抵抗处方用药中存在着一定的规律，同时通过复杂网络分析将高频中药进行处方重组，为临床治疗提供更多的处方选择。

中医目前认为慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗的为本虚标实之证，心气、心阳亏虚为本，瘀血、痰浊、水饮为标[[8]]。其病位在心，与肾、脾、肺三脏密切相关，心病日久，心阳不振，水火不济，肾阳虚衰，脾失健运，肺失通调，水气不化，血行不畅[[9]]，如《《内经》：“跗肿……其本在肾，其末在肺”。其治则以“温阳益气、活血利水”为主。

3.1高频中药用药分析

高频药物功效分析提示，补虚药最多，活血化瘀、利水渗湿药次之，从药物的角度验证了CHF合并利尿剂抵抗本虚标实的核心病机。使用频率最高的药物为茯苓、黄芪、桂枝、附子、白术。茯苓利水渗湿，现代药理学研究证实，茯苓中主要有效成分之一茯苓三萜类化合物具有利尿、镇静、增加心肌收缩力等作用[[10]]。黄芪补气固表，利尿消肿，现代研究证实，黄芪可通过维持血浆渗透压动态平衡、调控离子通道、调控水通道蛋白表达、改善肾小球滤过率等多种机制减轻水钠潴留，促进尿液排泄[[11]][[12]]。桂枝助阳化气，桂枝、茯苓药对增加小鼠尿量的作用比速尿更为持久[[13]]。附子可回阳救逆，补火助阳，其水溶液有效成分尿嘧啶对心脏有刺激作用，可使蟾蜍离体心脏心肌收缩力增强，且对心率影响较小[[14]]。白术健脾燥湿，可通过增加脾虚水湿内停动物模型的粪便排水量而改善其水液代谢能力[[15]]。

3.2高频中药性味归经统计分析

对药物属性分析可知，四气中以温性、平性、微温性药物为主，五味中以甘、辛、苦为主。甘平如茯苓，多具有淡渗利湿之功，甘温药（黄芪、白术）多具有补、缓、和、温的特性，辛甘药（附子、桂枝）等具备温补心肾，通阳化气之效。综合分析，CHF合并利尿剂抵抗临床用药时应注重选择甘平、甘温、辛甘药物。药物归经中以肺经、脾经、心经、肾经为主，符合CHF合并利尿剂抵抗的病位特征，即本病病位在心，与肺、脾、肾三脏密切相关。

3.3中药关联规则统计分析

药物关联性分析显示，前五位药对分别为茯苓-桂枝、茯苓-附子、茯苓-黄芪、茯苓-白术、黄芪-桂枝。排在首位的药对是“茯苓-桂枝”，茯苓得桂枝温阳除湿，桂枝得茯苓不发表而专于化气性水，二者合用可温阳化气利水[[16]]。第二个药对为“茯苓-附子”，附子上助心阳、中温脾阳、下助肾阳，与茯苓同用，可治疗脾肾阳虚、水饮内停所致的小便不利，肢体浮肿。第三个药对为“茯苓-黄芪”，黄芪可补中益气、补益肺气、利尿消肿，《医学衷中参西录·黄芪解》：“黄芪……小便不利而肿胀者，可用之以利小便”。茯苓黄芪配伍可益气利水消肿。第四个药对为“茯苓-白术”，白术益气健脾、燥湿利水，与茯苓配伍可健脾利水。第五个药对为黄芪-桂枝，桂枝辛温，温通心阳、助阳化气，黄芪甘温益气，二者合用可温阳化气，利尿消肿。5对药物组合，通过相须、相使配伍以增强疗效，更好的发挥温阳益气利水的作用，补泄协同，补而不碍邪，祛邪而不伤正，可有效治疗CHE合并利尿剂抵抗。

3.4药物聚类统计分析

聚类分析将药物分为4组，第一组黄芪、附子、桂枝、茯苓、白术，五药共凑温阳益气，利水消肿之功。且此五味药物皆为治疗CHF合并利尿剂抵抗的高频药物，与慢性心衰合并利尿剂抵抗的“心气、心阳亏虚为本，水饮内停”为标的病机相契合。第二组大腹皮、干姜、生姜、红花、白芍、甘草，大腹皮利水消肿、下气宽中，可用于治疗水肿、小便不利、大便不爽[[17]]。干姜善温肺化饮，生姜善通利小便[[18]]，红花活血化瘀，白芍与高频药物茯苓配伍有坚阴利小便之功[[19]]，诸药合用，有温阳活血利水之功。第三组车前子、葶苈子，车前子入肺经，可渗湿止泻、清热利尿通淋，葶苈子入肺、膀胱经，可泻肺平喘、利水消肿。现代药理研究证实，二药均可显著增加水负荷大鼠模型的尿量，减轻其体质量。车前子通过影响肾脏钠氯转运以及降低肾组织AQP1的表达而发挥长效利尿作用，葶苈子通过降低ANP、BNP的水平调节水液代谢[[20]]。二药合用，可通过不同的机制改善CHF合并利尿剂抵抗患者的水钠潴留。第四组，人参、益母草、丹参、泽泻、猪苓。人参补脾益肺，大补元气，猪苓、泽泻淡渗利湿，其中人参、猪苓、泽泻配伍桂枝、茯苓、白术为治疗“气虚水停”的春泽汤。现代研究证实，春泽汤可显著改善CHF合并利尿剂抵抗患者的心功能及LVEF，加其24小时平均尿量，改善其心衰症状[[21]]。CHF合并利尿剂抵抗病机复杂，但心气不足是基础，气虚日久累及阳气，阳、气不足，推动无力，血瘀水停，益母草活血利水消肿，宜治水瘀互阻的水肿，与丹参配伍，共奏活血利水之功。

3.5重组新方分析

本研究通过复杂网络分析法对CHF合并利尿剂抵抗的临床研究中用药规律分析后得出其核心处方为：茯苓、附子、黄芪、丹参、白术、葶苈子、益母草、白芍、甘草、桂枝、泽泻。方中茯苓、桂枝、白术、甘草为《金匮要略》中的“苓桂术甘汤”，遵循“病痰饮者，当以温药和之”、“短气有微饮，当从小便去之”的原则，治从温助脾阳，化饮利水。附子、茯苓、白芍、白术更有“真武汤”之意，真武汤可温阳利水，主治脾肾阳虚，水饮内停。《古今名医方论》云“故脾家得附子，则火能生土，而水有所归矣；肾中得附子，则坎阳鼓动，而水有所摄矣……脾肾双虚，阴水无制，而泛滥妄行者，非大补坎中之阳，大健中宫之气……岂能效也”。泽泻利水渗湿，葶苈子泻肺平喘、利水消肿，益母草活血利水消肿，黄芪补脾肺气、利水消肿，丹参活血化瘀。诸药合用，共凑利水消肿、温阳益气、活血化瘀之功。

综上所述，本文利用古今医案云平台，基于CNKI、万方等数据库的RCT研究为基础，通过频数统计、药物性味归经、关联性分析、聚类分析等方法，对CHF合并利尿剂抵抗的处方进行数据挖掘，发现中医药治疗CHF合并利尿剂抵抗重视温阳利水，兼顾益气、活血化瘀，主要针对其心气、心阳亏虚为本，水饮内停为标，兼有瘀血的病机。但由于本次研究仍存在纳入文献样本量较少等问题，未来仍需要质量高、疗效确切的临床研究，进行深度数据挖掘，为临床用药提供一定的参考和借鉴。

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