缓控释制剂在兽药中的应用综述

缓控释制剂在兽药中的应用综述

吕慧琳

身份证号：120106199401267067 

一、概述

药物制剂的剂型发展一般包括四个阶段:第一代为普通药物等,如丸剂、片剂、胶囊剂和注射液等;第二代为缓释制剂、肠溶药物等,如缓控释骨架片;第三代主要为控释药物,也包括靶向药物。如渗透泵药物、脂质体药物等;而第四代则是通过体内反馈情报,靶向于细胞水平的给药体系。而第二代或第四代的药物制剂体系,被通称为药物传递体系(DDS),药物传递体系的主要目的就是通过采用合适的药物手段或者是药物在适当的时间内,在合适的地点以按规定的速率排出,或在较长时间内保持在一定的血药浓度下,并使药物通过载体或在指定的靶部位排出药物,以降低毒副作用、增强效果。

药物传递体系与普通药剂相较有药效好、效果持续时间长和不良反应小的优势。广泛应用于所有的给药途径,包括口服、静脉注射、经皮、鼻、口服等。

缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率大大减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。

控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率大大减少，血药浓度比缓释制剂波动小，较为平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。

二、缓控释制剂在兽药中的研究

特殊宠物的医学治疗广泛依赖于每天频繁的给药，给药方式多为口服、肠胃外或局部给药，但这样的方式长期操作，可能会引起宠物的应激反应或者其他有害反应，因此将药物制备成缓控释制剂能大大减少给药频率，从而减少宠物的不良反应。

目前药物传递体系最新进展有三种技术形式：渗透泵、纳米颗粒和水凝胶。

4.1渗透泵

渗透泵是一种制药装置，它使用生命最基本的生物学特性之一：渗透。它形成了一种独创达的给药方式，可在很长一段时间内提供稳定可控的连续给药速率。

渗透是一个物理概念，解释了当被半透膜隔开时，在两种不同溶质浓度的溶液之间产生流动的力，只允许溶剂通过而阻止任何其他分子通过，当两种溶液之间的静水压差平衡渗透压差时，导致隔室之间没有溶剂流动，根据Van’t Hoff方程，溶液的浓度和温度是增加渗透压的两个主要参数。

渗透泵基本上包括2个最简单形式的主要元件：1.一个药物核心，起到渗透原的作用；2.包裹药物核心的半透膜。

兽医实践中使用的渗透泵目前只有2种，并且都是2室渗透装置。Alzet渗透泵（DURECT CORPORATION，Cupertino，CA,USA）以及Bolus渗透泵（Merck&Co，Inc，Rahway，NJ,USA），其中Alzet渗透泵是迄今为止兽医中最常用的渗透泵模型，这些微型渗透泵可以植入像老鼠一样小的动物体内，它们由包含药物的核心储库组成，周围包裹着药物。渗透剂放置在核心和形成外表面的半透膜之间，在市售品种，往往不包含药物，必须在使用前进行填充，然后将充当流量调节器的插管插入装置中（见图1），药物可以通过该插管以恒定速率缓慢释放。目前提供三种不同的储液罐存储容量（100μl、200μl、2ml），允许以0.11-10ml/h的恒定连续速率释药长达6周。

图1 Alzet渗透泵

Bolus渗透泵是一种更特殊的装置，因为它的设计目的是将伊维菌素沉淀到牛的瘤胃中，并将伊维菌素作为抗寄生虫连续治疗的一种手段，这个释药时间长达135天。它基于推熔技术，其中药物嵌入热响应蜡中，该蜡在体温下熔化，并被渗透压隔室中增加的静水压力移动的活塞推出。

4.2纳米颗粒

纳米技术是指使用纳米颗粒以增强药物的递送，从而提高其生物利用度、持久性、药代动力学，并降低其潜在毒性。这可以通过将目标药物封装在颗粒内或附着在颗粒表面，将目标药物掺入这些纳米颗粒中来实现。

纳米颗粒的作用机制基于一种称为“增强渗透性和保留（EPR）效应”的效应。这涉及纳米颗粒在血管通透性增加的部位（通常是目标部位，如肿瘤、发炎或感染区域）外渗并保留在通透性较差的血管系统中的能力。在肿瘤的特定情况下，由于高肿瘤内流体压力，它们被保留在肿瘤内，这种 EPR 效应可保护纳米颗粒中/纳米颗粒上的药物，使其直接到达目标组织。有了这个目标系统，减少了通过减少非靶向组织中的剂量，可以使用一定剂量的药物，从而降低其成本，更重要的是降低其全身毒性。

脂质体是最常见的用于兽医学治疗的纳米颗粒，它们是由内部水核组成的球形囊泡，周围环绕着1个或多个磷脂双层，亲水性头基指向水核和外部环境，疏水尾基相互指向，形成膜核。同时它们易在胃肠道降解，因此它们大多通过肠胃外给药或在特定部位给药。

图2 用于兽医的脂质体纳米粒子：: (A) 脂质体，(B) 纳米乳液颗粒，和 (C) 胶束

在兽医领域，纳米药物最主要用于化疗、疫苗接种和镇痛，在抗感染治疗、眼科和营养学中也有应用，为了满足这些不同治疗目的，开发了具有多种给药途径，包括传统的肠胃外、眼部、吸入、关节内、硬膜外和局部途径。

4.3水凝胶

水凝胶是聚合物药物传递系统，其特征在于它们的凝胶形式提供了许多治疗优势，例如提高药物的疗效，降低毒性和副作用以及改善药代动力学。有几种机制可以触发制剂的凝胶化，但大多数情况下，它需要使用一种溶剂，在给药前将制剂保持在低粘度的液体形式，从而促进给药和减轻与注射相关的疼痛。一旦注射到体内，溶剂溶解在体液中并分散，从而改变制剂周围的物理化学性质。随着这些变化，以及当 pH、离子强度或温度可能发生变化时，产品就会变成凝胶。这些凝胶具有不同程度的疏水性，它们会截留药物与它混合，保护它免受身体环境的影响。然后他们释放长时间的药物治疗，从几个小时到几个月不等。

热胶凝是一个可逆过程，其特点是溶液-凝胶转变温度。只要保持聚合物低于此温度，它以溶液的形式出现，显示出低粘度。当环境温度升高时，共聚物分子聚集成胶束，当达到溶液-凝胶转变温度时，发生胶束堆积，形成高粘性和部分刚性的凝胶，缓慢溶解；这些化合物在实践中的其他重要特性是它们在环境温度下的粘度易于给药，以及凝胶时间需要很短，以避免药物在凝胶形成之前溶解在体内。

在肉鸡中，据报道肌肉注射含有泊洛沙姆的长效多西环素制剂（泊洛沙姆 407 15% 中的多西环素 20 mg/kg）可在 1 周的剂量间隔内达到足够的血浆浓度来对抗支原体，还通过皮下给药在肉鸡中测试了含有水杨酸钠的释放水凝胶制剂（海藻酸钠凝胶中的水杨酸钠 150 mg/kg）导致血浆浓度高于人体镇痛的最低有效浓度 24 小时；在兔子中，缓释莫西沙星泊洛沙姆制剂的药代动力学显示，通过在兔子中皮下注射，其血浆浓度理论上对大多数细菌菌株有效近 3 天。

总的来说，渗透泵、纳米颗粒和水凝胶都是令人感兴趣的缓释药物传递体系，其含有的药物有更长的治疗时间，从而降低给药频率，尽管这些治疗性的新型药物剂型在宠物医学中显示出巨大的前景，但仍然需要更多的研究来挖掘这些技术的功效、安全性和潜在适应症。

参考文献：

【1】THOMAS COUTANT, DELPHINE LANIESSE, JOHN M. SYKES IV. Advances in Therapeutics and Delayed Drug Release[J]. The Veterinary Clinics of North America. Exotic Animal Practice,2019,22(3):501-520. DOI:Org/10.1016/j.cvex.2019.05.006.