一例隐球菌性脑膜炎的抗真菌方案分析

一例隐球菌性脑膜炎的抗真菌方案分析

胡洁玲1，张晓娟2

（1广东省英德市人民医院，广东英德513000，

2广东省人民医院/广东省医学科学院药学部，广东广州510080）

【摘要】目的：探讨隐球菌性脑膜炎患者的抗真菌治疗方案。方法: 1例隐球菌性脑膜炎患者入院后予两性霉素B和氟胞嘧啶抗真菌治疗，加用氟胞嘧啶后出现严重呕吐，临床药师参与了药物不良反应的分析、处理，以及抗真菌方案的调整，提出个体化给药建议。结果：医生采纳临床药师建议，停用氟胞嘧啶并对症处理后呕吐基本消失，同时调整抗真菌治疗方案。结论：隐球菌性脑膜炎患者一般伴有呕吐的症状，注意与不良反应相鉴别，抗真菌治疗方案也应根据个体情况进行调整，从而保障患者的用药安全，提高用药依从性。

【关键词】隐球菌性脑膜炎；抗真菌；不良反应；

隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病[1]。隐球菌为条件致病菌，土壤真菌，干燥的碱性和富含氮类物质的土壤中易繁殖，鸽子饲养者是高危人群。其他感染高危因素包括恶性肿瘤如淋巴瘤、皮质激素或免疫抑制剂、免疫缺陷性疾病如AIDS、全身慢性消耗性疾病、严重创伤及长期大剂量使用抗生素等均会增加感染的风险。因其临床症状不典型，脑脊液培养阳性率低等特点，常被误诊、漏诊[2]。隐球菌性脑膜炎常进行性加重，预后不良，死亡率较高，规范、有效、安全的抗真菌治疗是重中之重。本例患者为隐球菌性脑膜炎，抗真菌治疗过程中出现药物不良反应，临床药师分析不良反应情况，提出抗真菌方案调整的意见，为临床安全、有效抗真菌治疗提供用药参考。

1.病史摘要

1.1基本信息

患者张××，女性，46岁，体重55kg，身高157cm，无业人员，因“肌无力、皮疹7年，再发10月”于2020年5月14日入住风湿免疫科，入院后5月21日患者出现发热，热峰38.4℃，伴畏寒、打喷嚏、食欲减退，咳嗽较前缓解，否认咳痰，否认咽痛，否认胸闷、气促，否认尿频、尿急、尿痛，否认腹痛、腹泻，四肢肌力较前明显改善，头晕较前明显改善。发病前无禽类、鸟类等特殊接触史，2020-5-23 CRP-干化学法:12.9mg/L；2020-5-25 腰穿脑脊液压力330mmH2O，脑脊液生化、脑脊液常规未见明显异常；血清Ig+ALB:免疫球蛋白G:6.81g/L,免疫球蛋白A:0.60g/L,白蛋白:39.60g/L；暗视野找隐球菌:发现隐球菌；2020-5-27降钙素原PCT1.62ng/mL。2020-5-21 全血常规:白细胞计数:6.74*109/L。血钾3.97mmol/L。肝、肾功能正常。5月25日请示神经内科会诊后考虑隐球菌性脑膜炎，予两性霉素B针 5mg 静滴 qd起始，剂量逐渐爬坡（每日或隔日增加5mg，转入我科前使用20mg qd），同时加用甘露醇脱水降颅压，为求进一步治疗隐球菌性脑膜炎于5月29日转入神经内科二区。

转入我科初步诊断：皮肌炎；鼻咽恶性肿瘤；隐球菌性脑膜炎；

1.2诊疗经过

转入我科后予注射用两性霉素B 25mg+5%葡萄糖注射液250ml iv.drip qd(5-30~6-1)，同时予以甘露醇注射液125ml iv.drip q6h+甘油果糖氯化钠注射液250ml iv.drip q12h脱水降颅压，雷贝拉唑钠肠溶胶囊10mg p.o. qd护胃。其余治疗同风湿免疫科，继续泼尼松片25mg p.o. qd抗炎抗免疫，碳酸钙D3片（钙尔奇D片）600mg p.o. qd+骨化三醇软胶囊0.5µg p.o. tid补钙，抗骨质疏松，左甲状腺素钠片治疗甲状腺肿，阿普唑仑片改善患者因呕吐、头痛、头晕引起的睡眠欠佳。6月2日患者仍诉偶有头痛，伴低热，最高38℃，血钾2.51mmol/L。予注射用两性霉素B的剂量调整为30mg +5%葡萄糖注射液250ml iv.drip qd，并加用氯化钾溶液15ml p.o. tid。6月3日加用氟胞嘧啶片（自备）0.5g qid治疗，首日服用2次，服药后当天晚上出现恶心，伴呕吐胃内容物数次，急查血钾2.91mmol/L；6月4日腰穿复查脑脊液压力250mmH2O较前有下降，脑脊液暗视野找隐球菌：仍发现隐球菌。6月5日患者诉呕吐进行性加重，一天呕吐十几次，仍有低热，最高37.7℃，临床药师分析，考虑氟胞嘧啶引起的药物不良反应，6月5日予以停用，并加用多潘立酮片对症治疗。6月6日考虑单用注射用两性霉素B治疗，予以剂量爬坡，增加至35mg qd，6月8日调整为40mg qd。6月9日开始，患者无再发热。经治疗患者头痛、头晕、呕吐、发热等症状好转，病情稳定，于6月10日转院继续治疗。

2.分析讨论

2.1隐球菌性脑膜炎的抗真菌方案分析

抗真菌治疗是新型隐球菌性脑膜炎的主要治疗手段，早期、足量、足程使用抗真菌药物可显著改善CM患者预后[3]，合理选择、使用抗真菌药物更是治疗的关键。根据美国感染病学会(IDSA)2010年更新的《隐球菌病治疗临床实践指南》

[4]及2018年中国的《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》[5]，隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗分为诱导期、巩固期和维持期治疗三个阶段，对于免疫功能不同的患者，指南推荐的首选抗真菌治疗方案也有所不同。

2.1.1品种选择 该患者为非HIV感染、非移植患者，有化疗和糖皮质激素应用史，属于隐球菌感染高危人群，并且临床症状典型，脑脊液培养提示隐球菌，可以确诊为隐球菌性脑膜炎。两性霉素B是目前最强的抗真菌药物，也是隐球菌性脑膜炎治疗的首选药。两性霉素B为多烯类抗真菌药，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇相结合，引起细胞膜的通透性改变，导致细胞内重要物质透漏，而使真菌细胞死亡。两性霉素B包括普通注射剂和含脂制剂，含脂制剂不良反应较少，尤其适用于肾功能不全患者。该药物需缓慢避光静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4～6小时或更长。考虑院内无含脂制剂，并且患者肾功能正常，选用两性霉素B合理。

两性霉素B是目前药效最强的抗真菌药物，但因其不良反应多且严重，主张与5-氟胞嘧啶联合治疗，以减少其用量。氟胞嘧啶在真菌细胞内代谢为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的RNA，从而抑制DNA和RNA的合成，导致真菌死亡。对新型隐球菌、念珠菌具有良好抗菌作用，但非白念珠菌对该药的敏感性较白念珠菌差。因此，在两性霉素B的基础上加用氟胞嘧啶达到协同作用，减少两性霉素B的用量，减少药物不良反应的发生，有利于用药更加安全、有效。

2.1.2用法用量 根据《神经病学第8版》两性霉素B成人首次使用为1~2mg/d，加入5%葡萄糖液500ml内静脉滴注，6小时滴完，以后每日增加剂量2~5mg，直至1mg/(kg·d)，通常维持12周。因此，该患者在我科的两性霉素B剂量滴定过程合理，但在风湿免疫科时起始剂量5mg 偏大，建议首次使用为1~2mg/d。

根据2018年《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》诱导期首选两性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1)，疗程在4周以上。该患者体重55kg，目标剂量为两性霉素B 55mg/d，氟胞嘧啶5.5g/d，该患者两性霉素B的用量隔日增加5mg合理，在联用氟胞嘧啶时两性霉素B的用量尚未达到目标剂量，注意继续滴定，关注药物不良反应和相互作用。氟胞嘧啶片说明书及共识中并没有提及其需要从小剂量开始使用，该患者使用氟胞嘧啶片0.5g qid的方案，即氟胞嘧啶2g/d，用药剂量明显过低，为了确保药物疗效，避免耐药菌的产生，临床药师建议增加氟胞嘧啶片的用量。用药期间应定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。

2.1.3抗真菌药物的调整 患者6月3日加用氟胞嘧啶片0.5g qid治疗，首日服用2次，服药后当天晚上出现恶心，伴呕吐数次，为胃内容物，6月4~5日呕吐进行性加重，一天呕吐十几次，考虑氟胞嘧啶引起的药物不良反应，6月5日停药并且在原来服用雷贝拉唑钠肠溶片的基础上加用多潘立酮片对症治疗。6-8患者恶心、呕吐症状基本消失。根据氟胞嘧啶片药品说明书，本品有恶心、呕吐不良反应的记载，并且该患者出现恶心、呕吐与服用氟胞嘧啶存在明确的时间相关性，随着药物累计量的增加患者恶心、呕吐症状明显加重，每日可达十几次，停药后症状明显好转。虽然患者有颅内压偏高，5月25日腰穿脑脊液压力330mmH2O，但6月4日复查腰穿脑脊液压力250mmH2O较前有下降，而且服用氟胞嘧啶前恶心、呕吐症状较轻，仅呕吐一次。因此，患者出现剧烈恶心、呕吐考虑氟胞嘧啶引起的药物不良反应较明确（很可能的不良反应）。

临床药师建议主管医生调整抗真菌治疗方案，参照2018年《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》可在两性霉素B的基础上联用氟康唑或伊曲康唑，若单用两性霉素B治疗，该患者仍有发热，可参照《神经病学》第8版，将两性霉素B的剂量增加至1.0 mg·kg-1·d-1维持，同时临床药师提醒医生两性霉素B的的不良反应与累计剂量相关，需密切监测血常规、肾功能、电解质。经请示上级医生和家属经济条件考虑，予单用两性霉素B，并将剂量逐渐增加至40mg直至转院继续治疗。

3.总结与体会

 本例患者具有隐球菌性感染的危险因素，并且病原学培养可见隐球菌，症状较典型，有明确使用抗真菌药物的指征，临床药师参与药物治疗方案的调整和不良反应分析，为患者治疗方案提供建议。脑膜炎属于条件致病菌感染性疾病，发病率较低，并且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，容易误诊。在诊断过程中可以结合患者的病史，有无无禽类、鸟类接触史，有无使用抗肿瘤、免疫抑制、糖皮质激素类药物。一旦确诊，立即给予两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗，两性霉素B的不良反应较常见，应遵循剂量滴定的原则，而氟胞嘧啶则根据体重5.5g/d计算，两者联合使用有协同作用，并且减少两性霉素B的用量，从而降低不良反应的发生。然而随着剂量的累积，本例患者出现了药物不良反应，临床药师参与了药物不良反应的分析、处理，以及抗真菌方案的调整，提出个体化给药建议，保证了患者治疗的安全性及有效性。

参考文献

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