氧化应激影响男性不育的的机制

氧化应激影响男性不育的的机制

李花1，何金英2

内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特010000内蒙古自治区人民医院生殖医学中心，内蒙古 呼和浩特010000

【摘要】目前，全世界不孕症病例正在呈逐年上升趋势，据统计现不孕症影响全世界15%的夫妇，其中男性因素占不孕症病因约50%。对男性不育原因的分子研究揭示了氧化应激在男性不育中充当着重要角色。当男性精子中产生过量的活性氧（ROS）或抗氧化活性失效时，氧化和抗氧化之间的平衡被破坏，导致氧化应激（OS）的发生。有关证据表明氧化应激(OS)与男性不育之间存在密切关联，过量的活性氧(ROS)会导致男性精子的氧化应激，从而导致精子膜脂质过氧化、DNA损伤和细胞凋亡，进而导致精子活力和活力下降。本文主要从氧化应激对男性不育的影响机制方面进行综述。

【关键词】氧化应激男性不育活性氧抗氧化剂精子

引言

目前，对男性不育症的病因了解甚少。环境和遗传因素可能是其诱导因素之一，但在大约三分之一的不孕症患者中，具体原因仍未确定：这些患者被认为是患有男性特发性不孕症[1]。而目前的部分观点认为，ROS积累导致的氧化应激的发生，可能是男性特发性不孕症的潜在发病机制。ROS是氧衍生的自由基，是氧化代谢途径和线粒体呼吸链酶活性的天然副产物。在精液中，活性氧主要由白细胞或异常精子或未成熟的精子产生。机体存在抗氧化剂用来平衡过量的ROS。少量的ROS可确保正常的细胞功能，例如精子获能、过度活化、顶体反应和精子-卵母细胞融合等[2]。当精液中ROS水平升高时，超过机体的抗氧化能力后，聚集的ROS就会使机体发生OS并导致精子DNA损伤。近年来，越来越多的证据强调了OS在精子发生障碍中的作用，据研究统计30-80%的不育男性精液ROS水平升高[3]。

1、男性不育的概述

男性不育是指育龄夫妇有规律性生活且未采取避孕措施，由男方因素导致女方在一年内未能自然受孕。据估计，全球有4800万对夫妇和1.86亿人患有不孕症，但生殖功能障碍的患病率因地区和国家而异[4-5]。精子质量仍是评估男性生育力的重要指标，而近年来我国男性精子浓度和精子总数呈下降趋势[6]。

男性不育或不育的主要原因包括遗传因素（包括染色体异常、数值异常、鱼精蛋白缺乏或AZF区域的缺失）、内分泌系统疾病（如甲状腺功能减退或卡尔曼综合征）、与男性生殖系统相关的疾病（如精索静脉曲张、隐睾、勃起功能障碍）或影响男性生殖的全身性疾病（糖尿病、囊性纤维化或肿瘤发展）、生活方式选择（如不良饮食、吸烟、饮酒或药物滥用），泌尿生殖系统感染或暴露于环境污染物（如重金属、内分泌干扰物或辐射）[7-8]。根据WHO指南，大部分不育男性患者无法查找到明确病因而称为特发性男性不育。特发性男性不育症是在排除所有其他导致不孕症的已知因素后得到承认的，占男性生殖功能障碍的25%[9]。

2、ROS在精子中的生理作用

ROS是源自氧的自由基，低水平的ROS在精子获得能力、过度活化、运动和顶体反应扽各方面具有一定生理功能。在生理学上，ROS被认为是几种细胞内途径的调节剂，调节不同转录因子的激活[10]。ROS刺激精子中的环磷酸腺苷(cAMP)，通过抑制酪氨酸磷酸酶从而促进酪氨酸磷酸化。这种分子机制导致参与精子生理学细胞内信号级联的几种转录因子的激活。事实上，多项研究表明，较高的活性氧水平会刺激成熟精子的获能和过度活化、顶体反应、运动性和趋化性以及染色质致密[11]。此外，ROS可以提高精子与透明带结合的能力，诱导精子-卵母细胞融合。另外，ROS介导从脂肪酸的烃侧链中提取氢，产生以碳为中心的脂质自由基(L·)，其与氧的相互作用产生脂质过氧自由基(LOO·)，能够与相邻的脂肪酸发生反应，从而促进这一过程。

3、精子的的抗氧化防御机制

精液中富含抗氧化剂，抗氧化剂既对精子具有营养和保护作用又具有平衡氧化还原电位，维持精子细胞的最佳功能的作用。抗氧化剂可分为两种形式：酶和非酶抗氧化剂系统。酶系统由谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶组成。这些酶天然存在于精子或精液血浆中，来自前列腺。另一方面，非酶系统由许多化合物组成，这些化合物随食物（包括膳食补充剂）输送到身体。这些非酶化合物包括辅酶Q10、肉碱、维生素A、B等。

体内所有各类型抗氧化剂的作用最终将归结为抵消ROS的异常增加或者可以说成是氧化应激过程的影响，无论是直接催化酶反应，还是间接作为化合物去活化自由基并停止连锁反应。毫无疑问，抗氧化系统的缺失甚至崩溃，则意味着相关病理过程的产生。

4、ROS及其产生的氧化应激反应在精子中的病理作用

氧化应激本质上被定义为自由基（也称为活性氧（ROS））的产生过多与身体无法通过抗氧化剂中和来抵消其有害影响之间的不平衡。故ROS的过量积聚，造成的氧化还原平衡失调时即会产生氧化应激反应。男性特发性不育的相关病理过程，及ROS与其产生的氧化应激反应相关。精子特别容易受到ROS诱导的氧化，因为在其质膜中存在高水平的多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸，其每个分子含有六个双键。事实上，活性氧介导了脂肪酸碳氢侧链的氢提取，生成碳中心脂质自由基，脂质自由基与氧相互作用后产生脂质过氧化物自由基，脂质过氧化物自由基能够与相邻脂肪酸反应，在内部分子重排后，生成共轭二烯和氢过氧化物；脂质过氧化物产物可以与蛋白质、DNA和磷脂发生反应，产生参与细胞功能障碍的终产物。特别是，其与氨基酸的相互作用可导致蛋白质氧化，影响蛋白质的结构和功能特征[7]。在这种情况下，观察到作为4-羟基-2-壬烯醇（4HNE）的脂质过氧化物产物能够通过与精子线粒体电子传递链的蛋白质相互作用来促进ROS生成，从而促进上述过程

[12]。

研究证明，氧化应激介导精子的运动及形态异常过程，该过程与脂质过氧化物膜的流动性和通透性改变、膜结合酶和受体的抑制以及凋亡级联的激活密切相关[13]，在脂质过氧化物产物中，4HNE似乎对细胞精子膜的具有细胞毒性作用，会导致精子膜的完整性丧失、运动性改变和精卵相互作用受损。

活性氧还可以通过翻译后氧化蛋白修饰影响精子功能[14]，据报道，蛋白质氧化标记物，如三个硝基酪氨酸（3NT）与少弱精子症患者精子活力和形态之间存在重要关联。特别是在不育男性中发现精子蛋白S-谷胱甘肽化和酪氨酸硝化的迹象，以及过氧亚硝酸盐水平较高等情况，强调了它们通过形成三个硝基酪氨酸而对精子活力产生负面影响。

另外多项研究表明，活性氧的产生与DNA断裂和染色质包装不良有关，促进细胞凋亡，并对精子计数产生相关影响，弱精子症患者的线粒体DNA拷贝数增加，线粒体DNA完整性降低，这与较高的活性氧生成有关，因此，有关学者表示，通过监测NO和8OH-G水平与精液参数异常之间的显著相关性，进行氧化还原状态评估，能够帮助男性不育的诊断和监测。

5、结语

本综述基于特发性男性不育症的潜在原因，氧自由基异常增多导致氧化应激反应的产生，使得机体本身的抗氧化机制失衡，从而导致不育的发生。根据前人报导，针对以上产生过程中的相关机制进行综述。希望能够为男性不育的抗氧化治疗的研究提供一定参考。

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