CYP1A2基因多态性对精神分裂症患者奥氮平血药浓度的影响

CYP1A2基因多态性对精神分裂症患者奥氮平血药浓度的影响

张雅婷

余姚市第三人民医院  药剂科 315400

【摘要】目的：探究CYP1A2基因多态性对精神分裂症患者奥氮平血药浓度的相关影响。方法：入组资料在院时间2020年1月-2021年12月期间，共有精神分裂症患者60例，对每个调查病人都给予了血液采集,并利用超高效的液相色谱-串联质谱法来进行对奥氮平血药浓度的检测;采用实时荧光定量PCR技术对基因CYP1A2*1E候选位点多态性进行基因分型，定量检测其基因频率；指标评估包括CYP1A2基因型、等位基因频率、血药浓度数据。结果：拟合优度X2给予检验，CYP1A2*1C与CYP1A2*1F基因型、等位基因频率分布全部满足Hardy-Weinberg标准，P＞0.05；不同基因型的奥氮平血药浓度整体比较，存在明显数据差异，P＜0.05。GG/CC低于于GG/AA、GG/CA、GA/AA，P＜0.05；LA型与HA型间的奥氮平血液浓度比较，无明显差异，P＞0.05。结论：CYP1A2基因多态性在很大程度上刺激奥氮平血药浓度，GG/AA、GG/CA、GA/AA型病人在进行奥氮平干预期间，其血液浓度处于不断下降状态，因此，临床在应用奥氮平治疗期间，需要更加谨慎。

【关键词】CYP1A2基因多态性；精神分裂症；奥氮平；血药浓度；影响效果

精神分裂症是一种原因不明的重性神经病,据有关文献的数据,国内的精神障碍病人已超过540万例,其中精神分裂症病人占的总体数量超过3/4,给家庭和社会带来了沉重的疾病负担[1]。当前,用药干预仍是最常用的精神分裂症防治手段,而奥氮平是非典型抗精神病的代表性药品,作用机理是多巴胺受体和五羟色胺受体,从而有效地消除了精神分裂症的阳性和阴性表现。但部分患者在用药过程中会因血液浓度的增加和降低而出现较大的治疗效果差异，此外还有CYP2D6基因型酶系、年龄、性别及体重等都会影响其药物代谢。本文主要研究CYP1A2基因多态性对精神分裂症病人奥氮平血药浓度的影响，具体内容如下。

1、资料与方法

1.1临床数据

抽取2020年1月-2021年12月期间录入的精神分裂症患者60例开展分析研究，男女比例35:25，年龄汇总≥16，≤65，年龄均值为（40.29±2.37）岁。纳入标准：经伦理委员会批准；基础资料完整；认知无异常；家属、患者均签订知情表。

排除标准：治疗药物过敏；严重躯体病；近期服用精神、抑郁及抗躁狂药物者；全程实验未完成；与临床诊断评估不匹配；妊娠女性；依从性差。

1.2方法

60位患者在入组前，需要经过7-10 d清洗期（为控制病情期间可少量合用苯二氮卓类药），而后采用奥氮平的单一性治疗干预，首次用药剂量10ml/天，服用7天后可将其加至最高治疗量20 mg/d，治疗周期为56天。另外,在诊断前分别开展了一项实验室组织检查,如血常规、尿常规、肝肾机能、心电图、脑内诱发电位、脑电图检查等。

1.3奥氮平血药浓度测定和矫正

在连续应用奥氮平药物的28天、56日后,通过超高效液相色谱分析法-串联质谱法,来实现奥氮平血药浓度；为预防服药剂量影响到奥氮平血药浓度值，可将血药浓度/服药剂量作为计量矫正血药浓度值。

1.4 CYP1A2基因多态性测定

  患者在入组后第一天，所有患者均需要完成5毫升静脉血的抽取，采用实时荧光定量PCR技术对基因CYP1A2*1E候选位点多态性进行基因分型，定量检测其基因频率。临床研究者将CYP1A2的基因型细分成了高活性型(HA)以及低活性型(LA)。

1.3观察指标

60位患者抽血检测其基因多态性分型，于基线、4周末、8周末分别抽血进行血药浓度检测，并进行相关神经心理量表PANSS、MCCB、TESS等量表评估。

1.4统计学意义

对本文患者例数、CYP1A2基因型、等位基因频率采取 % 统计，给予X2值统计，血药浓度指标采取（±s）统计，对数据均开展SPSS21.0汇总，对卡方值、t值、P值进行分析，P在0.05以下则统计学有意义。

2、结果

2.1CYP1A2基因型及等位基因频率分布对比

   指标数据汇总如表1，CYP1A2基因型、等位基因的分配均满足Hardy-Weinberg平衡定理，P＞0.05；

表1 CYP1A2基因型及等位基因频率分布对比

2.2CYP1A2基因多态性对奥氮平血药浓度的影响

指标数据汇总如表2，各基因型奥氮平血药浓度总体对比，存在明显数据差异，P＜0.05。GG/CC低于于GG/AA、GG/CA、GA/AA，P＜0.05；LA、HA型的奥氮平血液浓度，无明显对比差异，P＞0.05。

表2 CYP1A2基因多态性对奥氮平血药浓度的影响

3、讨论

奥氮平属于一种常见的非典型抗精神病药物，目前使用比较广泛。据有关资料证实,奥氮平的作用范围相当狭窄,且必须保持在20.00-80.00ng/mL的有效血药浓度,以此取得最理想的药物功效[2]。而奥氮平血药浓度在符合上述值与个体服药剂量存在较大的差异，对此，在患者发病初期，医生若能根据血药浓度评估处药物的单一剂量，可有效避免病情的恶化，预防不良反应症状。

相关研究表明，CYP1A2具有很大的基因多态性,它可以通过环境因素来影响酶的活力,从而导致了不同个体的CYP1A2酶活力不同,最高达到了四十倍,同时是药物代谢、疾病易感等调节个体差异的重要分子基础[3]。临床上已经证明了CYP1A2具有14位单核苷酸多态性,而最具功能性的则显示出了CYP1A2*1C型和CYP1A2*1F基因型。实验结果表明,CYP1A2*1C基因突变会引起酶活性的增加,而CYP1A2*1F则与其相反,所以针对2个基因的多态性位点,临床学者们将CYP1A2的基因型细分成了高活性型(HA)以及低活性型(LA)[4]。

本次数据汇总显示，各基因型奥氮平血药浓度总体对比，存在明显数据差异，P＜0.05。GG/CC低于于GG/AA、GG/CA、GA/AA，P＜0.05；LA、HA型之间的血液浓度对比，无明显差异，P＞0.05。由此解释,除了基因型以外,环境因素还可以改变CYP1A2的实际活性,与此同时,奥氮平在人体的新陈代谢中也可以产生其他的环境因子,如:某些代谢酶、受体、转运蛋白等,临床对此还需要进行更深入的研究。

总而言之，由于CYP1A2基因多态性将对奥氮平血药浓度产生负面影响,GG/AA、GG/CA、GA/AA等患者在用药治疗期内,其血药浓度将保持持续减少态势,所以,临床医生在药品使用上要格外小心和慎重。

【参考文献】

[1]许勤伟 刘, 姚乾坤,郑在激. 难治性精神分裂症药物基因检测CYP相关性研究[J]. 海南医学院学报. 2019, 25(05):388-391.

[2]于靖, 陈小平, 欧阳冬生, 等. 细胞色素P4501A2活性与奥氮平代谢的相关性研究[J].中国临床药理学杂志. 2009, 25(03):239-241.

[3]曹莉萍, 老帼慧, 韦红梅, 等. CYP1A2基因C734A多态性和奥氮平临床效应的关联研究[J]. 中国神经精神疾病杂志. 2006(06):518-522.

[4]辛勤 梁, 邵冬华. 华北地区CYP1A2基因常见SNP位点的分布. 医学研究杂志. 2016, 45(07):112-116.

项目名称：余姚市科学技术局  编号：2020YPT03