制药企业工艺设备清洁验证和确认方法

制药企业工艺设备清洁验证和确认方法

吴远芹 ,李君 ,苏永良

江苏海岸药业有限公司  江苏省苏州市  215000 

摘要：药物作为一种特殊性质的商品，其应用的主要目的就是疾病的预防和治疗，并调节人体的生理功能，同时药物生产期间还会明确标注具体的功效、剂量以及用法，所以在完成一次药物的生产后必须要对生产设备进行彻底的清洁，以预防药品出现交叉污染的情况。《药品生产质量管理规范》对制药企业工艺设备的清洁验证提出了明确的要求，对此本文主要围绕制药企业工艺设备清洁验证和确认方法展开分析，以便为制药企业工艺设备的清洁提供良好的参考。

关键词：制药企业；工艺设备；清洁验证；确认方法

制药企业在进行药物的生产时，无法避免会有一定原辅料和微生物的残留，而这些残留的微生物在一定的温度下就会出现大量繁殖的情况，同时还会留下代谢产物，而这些物质会产生一定的毒副作用，这样一来设备在进行其他药物的生产时就可能会诱发药品质量问题。对此，国际上针对制药企业制药设备的清洁卫生也出台了明确的法律法规。制药设备若经过长期使用后，或者药物生产出现质量问题时，就需要及时对制造设备进行清洁，同时还需要对制药设备的清洁度进行验证，并进行全程备案，以为药品生产的质量提供重要保证。

一、制药企业工艺设备清洁验证的要求

（一）结合实际情况合理选择清洁方法

首先，需要对制药设备的清洁方式进行验证。为了避免杂物造成药物间的交叉污染，需要对制药工艺设备的清洁方法进行严格的验证，进而保证有效的降低制药工艺设备中的微生物及代谢水平，并出具严谨的数字，保证微生物及代谢残留不会影响药物的质量和疗效。

其次，加强多种清洁方式的综合运用。部分制药企业在对工艺设备进行清洁时，为避免麻烦，大多会选择同一种清洁方式，但是使用同一种清洁方式并不能满足各类工艺设备的清洁需要。而且工艺设备的不同部分在清洁时需要使用不同的清洁方式，甚至还有部分设备需要根据其具体的使用情况，选择不同的清洁方式对设备进行清洁[1]。此外，由于受到残留物取样回收、残留物检查方式以及残留物性质等因素的限制，也需要选择不同的清洁方式。

最后，严格根据相应的说明书对工艺设备进行清洁。任何一家制药公司在对工艺设备进行清洁时，都需要根据相关的操作规律对设备进行清洁，以保证工艺设备的性能和应用有效性。

（二）制定严格的内部清洁操作规程

从国家层面讲，有关的机构必须要加强制造工艺各环节的全方面管理和控制，同时明确要求各制药企业需要根据为不同的工艺设备制定针对性的内部清洁程序，并将内部清洁程序提交上级部门进行审核，在经过审核后严格按照流程进行设备的清洁。制药企业工艺设备的内部清洁操作规程中，对于清洁剂的使用、清洁方法、清洁剂的调配方式、名称等进行了明确的陈述，并明确要求在正式使用前需要对设备进行提前的检查。此外，在完成清洁后，还需要对清洁中使用到的清洁剂、清洁方法等进行记录，也可以为工艺设备再次清洁前允许的最长时间间隔进行合理设置[2]。

二、制药企业工艺设备的清洁流程

第一，清洁剂的选择和使用。在对制药工艺设备进行清洁时，需要根据物料的化学性质合理选择相应的清洁剂。而大多数清洁下，可将水用作清洁剂，而无需使用化学清洁剂，但是也有部分工艺需要使用到化学清洁剂，而其他情况下还需要借助相应的工具对残留量进行清洁验证。清洁剂自身难免会有一定的复杂情况，而且还会存在一定的潜在问题，对此在选择清洁剂时，最好是选择热水、碱水、酸性水，水溶性差的产品，建议首选乙醇，接下来是丙酮、乙酸乙酯、异丙酮等。

第二，清洁方式的选择。一般来说，制药工艺设备的清洁方式可以分为两类，分别是自动化清洁方式以及人工化清洁方式。相比较之下，自动化清洁的方式在重现性方面有一定的优势，但是工艺设备中的某些区域仍旧需要人工方式进行清洁。而在药品生产期间，若更换了产品，导致与清洁方法出现不一致的情况时，就需要根据相应的规定进行分开阐述，同时还需要对残留物的水溶性进行两个方面的分析，并对各方式的使用范围进行明确和界定。

第三，在对制药工艺设备进行清洁时，需要详细的记录清洁的每个步骤和清洁的次数，并对设备和相应的元件进行细致清洁。

第四，在制药工艺设备的清洁周期规程中，需要对清洁的应用条件和频次进行明确规定，清洁频次的要求主要包括以下几点，如在进行产品品种更换时、相同品种更换不同批号以及设备维修后等等。

第五，制药企业工艺设备的清洁效果与清洁人员自身的操作能力、对设备的熟悉度以及工作态度等因素有直接关系，对此在对工艺设备进行清洁前，必须要重视加强对清洁人员的严格培训，借此提高清洁人员的操作能力，同时还应及时做好清洁培训的记录[3]。

第六，在制药工艺设备的清洁流程中，还需要明确清洁工具的清洗和存放以及消毒方法，在使用完清洁剂以及消毒剂后，还需要将其放于指定的存放地点。需要注意的是，所使用的清洁抹布要避免清洁用于房间清洁、地面清洁，并与地漏抹布进行区分，避免出现交叉污染的情况，各个部分的清洁工作可根据抹布的颜色来进行区分。

三、制药企业工艺设备清洁验证及确认方法

（一）验证方案

首先，对清洁剂进行验证。清洁剂验证主要就是对清洁剂与设备的适应情况进行验证，验证清洁剂能否被密封圈或设备吸收，同时还需要考虑在清除清洁剂时是否有必要需要使用消泡剂。

其次，验证分析方法。在对工艺设备进行清洁时，需要对残留物以及污染物检测期间用到的分析方法进行详细介绍，并对验证分析法的灵敏度进行分析。随着现代技术的不断进步和发展，极低浓度的残留物也能被有效的检测，若仍有残留物无法被检测出，这说明残留物的含量已经明显低于分析验证法的应用极限。

最后，在进行取样时，多会选择在难以清洁的位置，并根据设备的实际复杂程度来确定取样量。一般来说取样方法可以包括两种，分别是直接取样法和淋洗取样法。

（二）验证方案的实施

在实施验证方案的过程中，需保证验证方案被批准后才能使用。若最终的验证结果，无法证实清洁剂的使用是否达到了预定的标准，这时就需要对原因进行深入分析，并及时修改程序，然后进行重新验证，直到验证结果达标。影响清洁验证的主要因素就是取样方法以及取样点的选择，所以需要加以重视[4]。

（三）清洁方法的监控与再验证

首先，加强清洁方法投入以及验证方法的监控，并对日常监控数据进行回顾，在此基础上确定在验证或者验证周期，常用的监控方法大多选择的是肉眼观察法。

其次，在变更管理方面，若清洁规程、验证设备或者产品处方出现了变更，也会给清洁规程以及设备清洁带来影响，对此就需要设置专业人员，加强变更申请的验证，并进行严格的审核。

四、结束语

综上所述，对于制药企业工艺设备来说，完善的清洁规程可以有效的节省人力、物力和财力，可以有效的降低和减少残留微生物对产品生产的影响，同时还能为产品生产质量提供重要保证，避免出现交叉污染的情况。对此制药企业需重视工艺设备的清洁验证，并根据产品生产的需要，严格执行制药工艺设备清洁验证的相关规定，规范清洁验证流程，以保证清洁验证的有效性，为药品的安全生产和制作提供坚定的保证。

参考文献：

[1]崔晓燕. 制药设备与工艺验证在艾普拉唑生产中的应用[J]. 中国医药工业杂志,2021,52(12):1690-1691.

[2]丁婷婷. 制药企业清洁验证常见问题及应对策略[J]. 化工管理,2021,(19):25-26.

[3]郭景能,唐新萍,宋世丘,陈俊维. 药品生产过程中确认与验证要素的验证状态的维护[J]. 化工管理,2020,(25):97-98.

[4]颜若曦,曹轶,董江萍. 药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析[J]. 现代药物与临床,2020,35(7):1484-1488.