深圳市罗湖区妇幼保健院儿童保健科邮编:518000
摘要:目的 研究孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)男童与正常男童血清睾酮水平是否存在不同,并研究睾酮水平与生命早期各因素的相关性。方法 选取ASD男童200例及与ASD组性别、年龄相匹配的正常男童200例,收集一般情况,测定睾酮水平。结果 在ASD男童和对照组睾酮水平无显著差异;ASD男童的病情轻重与血液中睾酮水平无显著相关;剖宫产与ASD组睾酮水平呈显著正相关性(r=0.62, P<0.01),先兆流产与ASD组睾酮水平呈显著正相关性(r=0.58, P<0.01),其他因素均无显著相关性;对照组的各种因素与睾酮水平无显著相关性。结论 ASD男童的睾酮水平是正常的,ASD男童的睾酮水平与症状的发生和病情程度无显著相关性,主要机制可能是胎儿期的高睾酮水平暴露。剖宫产及先兆流产是ASD发病的危险因素之一。
关键词:孤独症;睾酮;剖宫产;先兆流产
区级课题编号:LX20190403
前言
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一类严重的神经发育障碍,其患病率在全球各国呈逐年上升的趋势。ASD病因和发病机制未明,研究发现ASD男童占大多数,男女患病率为(3~4)∶ 1[1,2],有学者认为ASD的发病可能与胎儿期的睾酮(testosterone)暴露水平相关[3]。但是关于ASD儿童体内睾酮水平与正常儿童是否存在区别的研究结果尚不统一[4,5]。因此,本研究通过检测4-11岁ASD男童及正常男童血清睾酮水平以了解两者是否存在差异,并进一步分析睾酮水平与生命早期各因素,如母孕期、出生时、出生后各因素的相关性。
1 对象及方法
1.1 研究对象
本研究选取2016年3月至2018年12月在本院儿童神经康复科住院的ASD男童200例作为病例组,纳入标准为:1)符合DSM-V孤独症谱系障碍的诊断标准;2)年龄4-11岁;3)右利手。排除标准为:近三个月使用过性激素治疗、患有精神疾病(如精神分裂症等)、遗传代谢性疾病、严重神经疾病以及颅脑损伤史。
在深圳市罗湖区所属的幼儿园及小学招募与ASD男童年龄相匹配的正常男童200例作为对照组,其他排除标准同病例组。
1.2 方法
1.2.1睾酮水平的检测
1.2.1.1 血液标本制作:告知参与被试者的父母实验步骤,填写知情同意书和个人情况调查表,保证被试者于实验前1天20时起禁食,次日清晨6时被试儿童经30分钟的平卧休息后,于肘静脉抽取静脉血2ml,离心10分钟,用定量移液管吸取上清液0.5ml,置于-20℃冰箱中保存待测。
1.2.1.2 实验装置:采用安捷伦LC/MC 6495型串联质谱仪,并采用该公司的定标液及质控品,采用高效液相色谱-串联质谱法测定睾酮水平。
1.2.2 ASD评估用量表
采用儿童孤独症评定量表(Childhood Autism Rating Scale, CARS)对ASD男童进行临床的辅助诊断评估,CARS是由专业人员通过观察儿童并结合家长观察的诊断性评估,总分≥30分可诊断为ASD,30-36分为轻中度,36分以上为重度。
1.2.3 生命早期一般因素调查
在参考对照组家长意愿情况下,按住院患者常规信息编制一般因素调查表,排除如家长学历、收入等非生理指标。由家长填写。
1.2.4 统计方法
采用IBM公司的SPSS 25.0对收集的数据进行分析。采用T检验或非参数检验比较ASD组与对照组的基本资料、睾酮水平。采用logistic回归进行多因素分析。
2 结果
2.1 一般情况:ASD组平均年龄(6.56±2.23)岁,对照组平均年龄(6.23±2.03)岁,两组年龄无显著性差异。
2.2生命早期一般因素调查:ASD组与对照组各项因素无显著性差异(表1)。
表1生命早期一般因素调查一览表
因素 | 分级 | ASD组 | 对照组 | 因素 | 分级 | ASD组 | 对照组 |
母亲年龄 | <25岁 | 64 | 61 | 出生体重 | <2.5kg | 26 | 8 |
25岁~ | 62 | 68 | 2.5~4kg | 163 | 182 | ||
30岁~ | 45 | 50 | >4kg | 11 | 10 | ||
35岁~ | 24 | 18 | 分娩胎龄 | 早产 | 8 | 4 | |
≥40岁 | 5 | 3 | 足月产 | 189 | 193 | ||
父亲年龄 | <25岁 | 44 | 50 | 过期产 | 3 | 3 | |
25岁~ | 60 | 63 | 分娩方式 | 顺产 | 101 | 98 | |
30岁~ | 56 | 61 | 剖宫产 | 99 | 102 | ||
35岁~ | 28 | 18 | 病理性黄疸 | 有 | 18 | 21 | |
≥40岁 | 12 | 8 | 无 | 182 | 179 | ||
先兆流产 | 有 | 43 | 24 | 非进行性脑损伤 | 有 | 2 | 0 |
无 | 157 | 176 | 无 | 198 | 200 | ||
孕期疾病 | 有 | 11 | 4 | 营养性疾病 | 有 | 32 | 20 |
无 | 189 | 196 | 无 | 168 | 180 | ||
胎次 | 第一胎 | 110 | 115 | 家族中ASD史 | 无 | 199 | 200 |
非第一胎 | 90 | 85 | 有 | 1 | 0 | ||
宫内窒息 | 有 | 2 | 0 | 反复感染史 | 无 | 56 | 32 |
无 | 198 | 200 | 有 | 144 | 168 |
2.3 ASD男
童与正常儿童睾酮水平的区别
ASD男童和对照组的睾酮水平无显著差异(表2)。
表2 ASD男童与正常儿童睾酮水平比较
例数 | ASD组(ng/ml) | 对照组(ng/ml) | t | P | |
男童 | 200 | 2.1±1.77 | 2.08±1.07 | -0.05 | 0.95 |
2.2 ASD组睾酮水平与病情轻重的关系
不同程度ASD男童的睾酮水平无显著性差异(表3)。
表3 不同程度ASD男童睾酮水平比较
轻中度 (68例) | 重度(132例) | t | P | |
睾酮 | 1.92±0.91 | 2.3±2.43 | -0.74 | 0.64 |
2.3 睾酮水平与各种因素的相关性
经logistic回归分析,父母年龄、出生体重、分娩胎龄对睾酮水平的影响无显著性差异。剖宫产组与ASD组睾酮水平呈明显正相关性(r=0.62, P<0.01),先兆流产组与ASD组睾酮水平呈明显正相关性(r=0.58, P<0.01),胎次、有无孕期疾病、宫内窒息、病理性黄疸、非进行性脑损伤、营养性疾病、家族ASD史、反复感染史均与ASD睾酮水平无显著相关。对照组的各种因素与睾酮水平无显著相关。
表3 父母年龄、出生体重及分娩胎龄与睾酮水平的Logistic回归分析
变量 | 比较组 | 参考组 | 偏回归系数 | Wald- | P | OR | 95%CI |
常数项 | -17.41 | 23.94 | <0.01 | - | - | ||
母亲年龄 | 25岁~ | <25岁 | 0.12 | 0.08 | 0.51 | 0.54 | 0.15~1.92 |
30岁~ | 0.03 | 0.02 | 0.77 | 1.04 | 0.39~2.79 | ||
35岁~ | -0.05 | 0.42 | 0.90 | 1.03 | 1.37~1.71 | ||
≥40岁 | -0.02 | 0.06 | 0.34 | 2.16 | 1.19~2.15 | ||
父亲年龄 | 25岁~ | <25岁 | 1.79 | 1.42 | 0.34 | 5.89 | 1.41~2.81 |
30岁~ | 1.81 | 0.17 | 0.94 | 7.98 | 0.24~1.30 | ||
35岁~ | -0.05 | 0.00 | 0.95 | 0.94 | 0.17~5.24 | ||
≥40岁 | 0.04 | 0.00 | 0.96 | 1.04 | 0.20~5.58 | ||
出生体重 | <2.5kg | 2.5~4kg | 0.04 | 0.00 | 0.96 | 1.04 | 0.20~5.58 |
>4kg | 0.37 | 0.12 | 0.73 | 1.45 | 0.18~11.63 | ||
分娩胎龄 | 早产 | 足月产 | -0.04 | -1.39 | 0.16 | -0.04 | -0.11-0.2 |
过期产 | 4.99 | 2.77 | 0.60 | 0.08 | 0.46-8.52 |
3 讨论
Lutchmaya S等[6]研究发现,母亲羊水的睾酮水平与1岁婴儿的目光接触水平呈负相关,与学龄期孩子的共情能力呈负相关[7],ASD母亲的羊水与对照组母亲相比其睾酮水平有显著升高。另有研究表明4~11岁ASD男童睾酮水平越高共情能力越低[8]。本研究提示ASD男童的睾酮水平是正常的,与病情程度无显著相关,主要机制可能是胎儿期的高睾酮水平暴露。
先兆流产与子代ASD有较强相关性,患ASD风险提高近4.6倍[9]。本研究结果提示先兆流产、剖宫产与ASD组睾酮水平呈明显正相关性,提示先兆流产、剖宫产可能会导致ASD患儿睾酮水平异常。
研究显示ASD患儿类固醇激素有升高现象[10-12],睾酮作为一种类固醇激素,高睾酮被认为是引起ASD发病的危险因素,在发育早期能够不可逆地改变神经系统和身体组织[13]。有学者认为ASD的发病可能与胎儿期的睾酮暴露水平相关[14-16]。本研究结果提示先兆流产、剖宫产与ASD组睾酮水平呈明显正相关性,提示先兆流产、剖宫产可能会导致ASD患儿睾酮水平异常。
美国Silvia Lakatosova的研究显示ASD患儿睾酮水平是正常的,是催产素而不是睾酮影响了ASD的症状[17],睾酮水平可能与ASD症状相关,也可能是通过催产素或雌激素对发病或症状的发生产生影响,可以进一步研究。
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