孤独症谱系障碍男童睾酮水平以及与生命早期各因素的相关性

孤独症谱系障碍男童睾酮水平以及与生命早期各因素的相关性

周利冰,,许志伟,,杨芳,,刘青,,赖淑英,,陈冬梅,,李丽

深圳市罗湖区妇幼保健院儿童保健科邮编:518000

摘要：目的 研究孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）男童与正常男童血清睾酮水平是否存在不同，并研究睾酮水平与生命早期各因素的相关性。方法 选取ASD男童200例及与ASD组性别、年龄相匹配的正常男童200例，收集一般情况，测定睾酮水平。结果 在ASD男童和对照组睾酮水平无显著差异；ASD男童的病情轻重与血液中睾酮水平无显著相关；剖宫产与ASD组睾酮水平呈显著正相关性（r=0.62, P<0.01），先兆流产与ASD组睾酮水平呈显著正相关性（r=0.58, P<0.01），其他因素均无显著相关性；对照组的各种因素与睾酮水平无显著相关性。结论 ASD男童的睾酮水平是正常的，ASD男童的睾酮水平与症状的发生和病情程度无显著相关性，主要机制可能是胎儿期的高睾酮水平暴露。剖宫产及先兆流产是ASD发病的危险因素之一。

关键词：孤独症；睾酮；剖宫产；先兆流产

区级课题编号：LX20190403

前言

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一类严重的神经发育障碍，其患病率在全球各国呈逐年上升的趋势。ASD病因和发病机制未明，研究发现ASD男童占大多数，男女患病率为(3~4)∶ 1[1,2]，有学者认为ASD的发病可能与胎儿期的睾酮（testosterone）暴露水平相关[3]。但是关于ASD儿童体内睾酮水平与正常儿童是否存在区别的研究结果尚不统一[4,5]。因此，本研究通过检测4-11岁ASD男童及正常男童血清睾酮水平以了解两者是否存在差异，并进一步分析睾酮水平与生命早期各因素，如母孕期、出生时、出生后各因素的相关性。

1 对象及方法

1.1 研究对象

    本研究选取2016年3月至2018年12月在本院儿童神经康复科住院的ASD男童200例作为病例组，纳入标准为：1）符合DSM-V孤独症谱系障碍的诊断标准；2）年龄4-11岁；3）右利手。排除标准为：近三个月使用过性激素治疗、患有精神疾病（如精神分裂症等）、遗传代谢性疾病、严重神经疾病以及颅脑损伤史。

在深圳市罗湖区所属的幼儿园及小学招募与ASD男童年龄相匹配的正常男童200例作为对照组，其他排除标准同病例组。

1.2 方法

1.2.1睾酮水平的检测

1.2.1.1 血液标本制作：告知参与被试者的父母实验步骤，填写知情同意书和个人情况调查表，保证被试者于实验前1天20时起禁食，次日清晨6时被试儿童经30分钟的平卧休息后，于肘静脉抽取静脉血2ml，离心10分钟，用定量移液管吸取上清液0.5ml，置于-20℃冰箱中保存待测。

1.2.1.2 实验装置：采用安捷伦LC/MC 6495型串联质谱仪，并采用该公司的定标液及质控品，采用高效液相色谱-串联质谱法测定睾酮水平。

1.2.2 ASD评估用量表

采用儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）对ASD男童进行临床的辅助诊断评估，CARS是由专业人员通过观察儿童并结合家长观察的诊断性评估，总分≥30分可诊断为ASD，30-36分为轻中度，36分以上为重度。

1.2.3 生命早期一般因素调查

在参考对照组家长意愿情况下，按住院患者常规信息编制一般因素调查表，排除如家长学历、收入等非生理指标。由家长填写。

1.2.4 统计方法

    采用IBM公司的SPSS 25.0对收集的数据进行分析。采用T检验或非参数检验比较ASD组与对照组的基本资料、睾酮水平。采用logistic回归进行多因素分析。

2 结果

2.1 一般情况：ASD组平均年龄（6.56±2.23）岁，对照组平均年龄（6.23±2.03）岁，两组年龄无显著性差异。

2.2生命早期一般因素调查：ASD组与对照组各项因素无显著性差异（表1）。

表1生命早期一般因素调查一览表

2.3 ASD男

童与正常儿童睾酮水平的区别

ASD男童和对照组的睾酮水平无显著差异（表2）。

表2 ASD男童与正常儿童睾酮水平比较

2.2 ASD组睾酮水平与病情轻重的关系

不同程度ASD男童的睾酮水平无显著性差异（表3）。

表3 不同程度ASD男童睾酮水平比较

2.3 睾酮水平与各种因素的相关性

经logistic回归分析，父母年龄、出生体重、分娩胎龄对睾酮水平的影响无显著性差异。剖宫产组与ASD组睾酮水平呈明显正相关性（r=0.62, P<0.01），先兆流产组与ASD组睾酮水平呈明显正相关性（r=0.58, P<0.01），胎次、有无孕期疾病、宫内窒息、病理性黄疸、非进行性脑损伤、营养性疾病、家族ASD史、反复感染史均与ASD睾酮水平无显著相关。对照组的各种因素与睾酮水平无显著相关。

表3 父母年龄、出生体重及分娩胎龄与睾酮水平的Logistic回归分析

3 讨论

Lutchmaya S等[6]研究发现，母亲羊水的睾酮水平与1岁婴儿的目光接触水平呈负相关，与学龄期孩子的共情能力呈负相关[7]，ASD母亲的羊水与对照组母亲相比其睾酮水平有显著升高。另有研究表明4~11岁ASD男童睾酮水平越高共情能力越低[8]。本研究提示ASD男童的睾酮水平是正常的，与病情程度无显著相关，主要机制可能是胎儿期的高睾酮水平暴露。

先兆流产与子代ASD有较强相关性，患ASD风险提高近4.6倍[9]。本研究结果提示先兆流产、剖宫产与ASD组睾酮水平呈明显正相关性，提示先兆流产、剖宫产可能会导致ASD患儿睾酮水平异常。

研究显示ASD患儿类固醇激素有升高现象[10-12]，睾酮作为一种类固醇激素，高睾酮被认为是引起ASD发病的危险因素，在发育早期能够不可逆地改变神经系统和身体组织[13]。有学者认为ASD的发病可能与胎儿期的睾酮暴露水平相关[14-16]。本研究结果提示先兆流产、剖宫产与ASD组睾酮水平呈明显正相关性，提示先兆流产、剖宫产可能会导致ASD患儿睾酮水平异常。

美国Silvia Lakatosova的研究显示ASD患儿睾酮水平是正常的，是催产素而不是睾酮影响了ASD的症状[17]，睾酮水平可能与ASD症状相关，也可能是通过催产素或雌激素对发病或症状的发生产生影响，可以进一步研究。

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