大环化合物在药物设计中的应用及合成探究

大环化合物在药物设计中的应用及合成探究

张隆

新乡医学院  453000

摘要：大环化合物是一类包含十二个及以上原子组成的环形化合物，因空间结构独特，理化性质特殊，其既可以改善药物活性以及类药性质，还可以对难以成药的靶标起到一定作用，因此被药物设计领域高度关注。随着相关研究的不断深入，经合理药物设计的大环药物逐渐增加，本文将重点讨论大环化合物在药物设计中的应用，并探究相关合成典例，以期为该化合物的充分应用起到抛砖引玉之效。

关键词：大环化合物；药物设计；合成探究

含大环结构的药物的设计是目前药物化学专家重点研究的课题，也是各大制药公司所关注的热门领域。近年来，已经有多种大环药物批准上市，包括西咪匹韦、伐尼瑞韦、丹诺瑞韦、劳拉替尼等，且这些药物均经过合理设计与结构优化两个流程，药效更佳。尽管现阶段发现的大环小分子依旧比较少，但随着研究的深入和技术的成熟，相关探索途径逐渐增多，为促进大环化合物药物的设计与合成打下基础。

一、大环化合物在药物设计中的应用

（一）提高亲和力

大环化合物的独特空间结构使其具有一定的空间张力，而正因如此它能够预先形成某种空间构象，进而减少分子的柔性及分子与受体结合的熵损失，达到提高化合物与靶点的亲和力的效果，factor XIa抑制剂的设计便应用这一原理。具体来讲，在该抑制剂的研发中，百时美施贵宝公司发现大环侧链酰胺上的氢原子能与41位亮氨酸的碳基形成氢键相互作用，且大环结构形成的构象对此氢键作用至关重要。经验证，最终得到的化合物的Ki值为0.16nmol/L，相较于非环状化合物提高了近60倍，足可以见其在提高亲和力，改善药物活性方面的作用[1]。除此以外，利用大环化合物提高亲和力的方式还应用在其他多种抑制剂的设计中，比如人活化凝血因子VIIA、端锚聚合酶等。

（二）改善渗透性

许多大环药物的分子量都比较大，在500~900Da之间，并且一些甚至超过1000Da。不仅如此，大环化合物的氢键供体和受体数量也比较多，多数都在10个以上，而这些都明显不符合Lipinski规则。不过意料之外的是，部分大环药物虽具备上述特点，但经检验其依然有较好的口服利用度。针对这一情况，Vajda等将20种可以被人口服的大环药物作为研究对象开展实验，最终发现它们都存在一种特征，即能够根据环境的极性调整自身极性[2]。举例说明，如果此类大环化合物遇到非极性环境，那么其能将部分极性基团进行掩埋与屏蔽，进而减小极性表面积。简而言之，大环策略的实施能够有效提高化合物的渗透性，环孢菌素A便是一个典型例子，作为一种免疫抑制剂，它透膜速率仅为2.5×lO-7cm/s，显著小于正常值10-5cm/s，不过它仍旧可以透过细胞膜，这主要是因为环孢菌素A从亲水环境到疏水环境转变的过程中，其分子内氢键网络会发生一定改变，导致分子形状出现变化，进而实现透过细胞膜。

（三）增强稳定性

    环肽化合物的位阻和酶作用位点是处于被包埋的状态的，而这使得其具备改善线性肽稳定性的作用，神经降压素（NT）的设计便是一个典型案例。NT是一种镇痛效果理想的十三肽，其末端为由6个氨基酸残基组成的短肽，该短肽能够有效维持其活性，但却无法被口服使用[3]。对此，外国学者在利用赖氨酸替代精氨酸的基础上，使用大环化策略获得大环化合物，实现了将血浆半衰期从3分钟延长到12小时的目标，稳定性大幅度提升。

二、大环化合物在药物设计中的合成

（一）酰胺化、酯化反应

多数天然大环药物为大环内酯类和环肽类结构，因此酰胺化和酯化的关环反应非常常见，并且被较为广泛地应用在基于结构的药物设计中，具有合成简单且基团耐受性好的优点。不仅如此，酰胺基团还可以和靶标蛋白产生氢键相互作用。但从实际来看，由于酯的稳定性相对于酰胺而言比较弱，酯化关环反应也较少。在两种反应中，通常会先使用缩合剂活化羧酸，然后再利用氨基或者是羟基对活化中间体进行进攻，以此连接肽链[4]。

（二）Click反应

利用Click反应实现关环的例子比较常见，尤其是烘基与叠氮的Click反应因原料及试剂易于获得、反应条件简单、反应速率快、产物稳定、副产物无害、可在水中进行等优点，在环肽中得到了广泛应用。

（三）烯烃复分解反应

    该反应具有很多优点，包括基团耐受性好、反应条件温和等，因此被广泛应用在含有烯烃的肽链与蛋白质中，尤其是其能够通过修饰肽链达到提高药物稳定性、细胞通透性、靶标结合亲和力的效果[5]。除此以外，该反应也可以应用在非肽大环药物的合成中，西咪匹韦便是其作用下的产物。

（四）碳氢活化

碳氢键活化是近年来有机化学领域的前沿热点，其崭新的断键和成键方法，以及原子、步骤经济性等优势，为传统的化学合成反应带来的巨大的影响。尽管现阶段利用该反应获得的大环药物不多，但所上市的药物均有良好疗效，相关方法也在不断探索中。

三、结语

总而言之，大环化合物因独特的空间结构及理化性质，能适用于蛋白－蛋白相互作用、突破Lipinski规则、提高药物活性及稳定性、改善类药性等，近年来多种大环药物的成功上市，已充分证实了大环化策略的可行性与可靠性。不过从实际来看，大环化合物的应用仍存在一定局限性，需对其合成方法、优化策略、药性评价等方面进行更深入地探索，以充分发挥其优势。

参考文献：

[1]田帅，王嘉俊，黄超，朱必学.基于2,6－吡啶酰胺及三嗪结构单元的[1+1]及[2+2]型Schiff碱大环的合成及表征[J].合成化学，2022,30(06):472-479.

[2] XU W,LAU Y H,FISCHER G,et al. Macrocyclized extended peptides: inhibiting the substrate-recognition domain of tankyrase [ J ]. J Am Chem Soc, 2017,139(6) ：2245 -2256.

[3] 段军，周萍萍，张立倩，马琳，喻文，朱美琦，庄敏艳，杨凤磊，曹昌盛，张鹏，史延慧.咪唑配位的半三明治钌金属（Ⅱ）大环化合物的合成及抗癌活性[J].高等学校化学学报，2021,42(12):3589-3599.

[4] 陈树伦,谭静,王东宇,张翱.大环化合物在药物设计中的应用及合成策略[J].中国药物化学杂志,2021,31(06):447-459.

[5] 黄国保,陈志林,韦贤生,陈钰,李秀英,仲辉,谭明雄.含有氢键供体大环化合物的构筑及其功能研究进展[J].有机化学,2020,40(03):614-624.