HCV合并HIV感染对肝功细胞免疫指标和病毒载量的影响

 HCV合并HIV感染对肝功细胞免疫指标和病毒载量的影响

许艳玲 李翔（并列第一）,王辉,冯程,陈友惠通讯作者, 

昆明市第三人民医院  云南省昆明市， 650041

［摘要］：目的 分析HCV合并HIV感染者的肝功能、机体免疫和病毒载量的变化情况，为临床诊疗提供参考。方法 以昆明市第三人民医院2013年1月～2020年12月年收治的297例HIV/HCV合并感染者作为研究对象，选取同期住院的单一HIV感染患者506例和单一HCV 感染患者1316例为对照组，回顾性分析三组患者抗HIV和HCV病毒治疗前的肝功能、淋巴细胞及病毒载量等指标。结果 三组患者均以男性所占比例最高，各组性别间差异没有无统计学意义；单一HIV组和HCV组患者的感染年龄较HIV/HCV组偏大。HCV/HIV组总胆红素、间接胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、球蛋白的水平均高于单一HIV组和单一HCV 组患者，白蛋白、白球比均低于单一HIV组和单一HCV组，差异有统计学意义（P ＜0.01 ）。HCV/HIV组门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白高于单一HIV组，差异有统计学意义（P ＜0.01 ）。HCV/HIV组、单一HIV 组患者的CD4+ T 淋巴细胞、CD8+ T 淋巴细胞、CD4+/CD8+ 细胞比值比较差异无统计学意义，HCV/HIV 合并感染患者的 CD4+ T 细胞数量、CD4+/CD8+ 细胞比值水平比单一HCV感染者明显降低，而CD8+ T细胞数量水平与单一 HCV 感染患者相比，差异无统计学意义（P ＞0.01）。HIV/HCV 组 HCV 病毒载量显著高于单一HCV 组，差异有统计学意义（P ＜0.01 ），HIV/HCV组和单一HCV组的HCV病毒载量与T淋巴细胞亚群无明显相关（P >0.05）。结论 与，HIV/HCV合并感染者较单一病毒感染者更易发生肝功能受损，CD4+ T细胞和CD4+/CD8+ 比值降低，免疫功能更加低下，HCV病毒载量升高，应加强此类人群的检测，尽早进行干预。

［关键词］ 丙型肝炎病毒；人体免疫缺陷病毒；重叠感染；细胞免疫；肝功能；病毒载量

Effects of HCV combined with HIV infection on liver function, cellular immune indices and viral load

CHEN You-hui,HU Yan-ling,WANG Hui,FENG Cheng,MU Chang-lei.The Department of Hepatology andGastroenterolog,the third people's hospital of kunming, kunming,650041

【Abstract】Objective To analyze the changes of liver function, immunity and viral load of HCV patients with HIV, and provide important information for clinical diagnosis and treatment. Methods  A total of 297 HIV/HCV co-infected patients admitted to the third people's hospital of kunming from January 2013 to December 2020 were selected as the research subjects,another 506 cases of HIV single infection and 1316 cases of HCV single infection were selected as control group,The indexes of liver function, lymphocyte and viral load in each group before antiviral treatment were retrospectively analyzed. Results The proportion of patients in the three groups was mainly male,Patients in the HIV/HCV group were younger than those in the HIV and HCV groups.The levels of total bilirubin, indirect bilirubin, direct bilirubin, alanine aminotransferase and globulin in HCV/HIV group were higher than those in single HIV group and single HCV group, and the albumin and globulin ratio were lower than those in single HIV group and single HCV group, the differences were statistically significant(

P＜0.01).Aspartate aminotransferase and total protein in HCV/HIV group were significantly higher than those in single HIV group (P < 0.01).There was no significant difference in the ratio of CD4+ T lymphocytes, CD8+ T lymphocytes and CD4+/CD8+ cells between HCV/HIV group and single HIV group.The number of CD4+ T cells and CD4+/CD8+ ratio in patients with HCV/HIV co-infection were lower than those in patients with single HCV infection, while the number of CD8+ T cells was not significantly different from that in patients with single HCV infection (P > 0.01).HCV viral load in HIV/HCV group was significantly higher than that in HCV group, and the difference was statistically significant (P < 0.01).There was no correlation between HCV viral load and T lymphocyte subsets in HIV/HCV group and HCV group. Conclusions Compared with patients with single virus infection, patients with HIV/HCV co-infection are more likely to have liver function impairment, lower CD4+ cell and CD4+/CD8+ratio, lower immune function, and higher HCV viral load.Detection of these groups should be strengthened and early intervention should be carried out.

【Key words】 Hepatitis C virus;Human Immunodeficiency Virus;Co-infection;Cell immunity; Liver function; Viral load

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）与人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)有着相同的传播途径，均可通过性接触、静脉注射毒品、血制品输注和母婴传播[1] ，既往文献[2]报道HIV的传播途径(OR=134.024, 95% CI: 14.328-1253.653)是HIV阳性人群HCV感染的重要危险因素，因此HIV与HCV重叠感染较为常见。全球约有7100万人丙型肝炎病毒(HCV)感染[3]，约有230万例合并HIV感染[4]。而据我国研究显示HIV感染者中有18%合并HCV感染[5]。HIV与HCV 合并感染后发生病毒间相互作用，直接或间接引起机体发生病毒性改变，导致患者的诊疗复杂化，给治疗带来困难。目前，关于HIV/HCV合并感染者体内HIV与HCV是发生竞争性抑制还是联合促进作用的研究仍不统一。本研究对 HCV/HIV 合并感染的肝功能变化、机体免疫情况及病毒量等进行分析，为合并感染患者诊疗提供参考。

资料与方法

1.1研究对象

以昆明市第三人民医院2013年1月～2020年12月年收治的297例HIV/HCV合并感染者作为研究对象，选取同期住院的单一HIV感染患者506例和单一HCV 感染患者1316例为对照组。HCV 感染诊断符合《丙型肝炎防治指南(2019版)》[6]，HIV感染诊断符合《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[7]。除HCV感染外，排除乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等其它嗜肝病毒感染，排除脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、遗传性肝病、自身免疫性肝病和肿瘤等引起的肝损伤，除外有严重心肺疾病患者。

1.2方法

1.21 数据收集：通过电子病历收集研究者的性别、年龄资料。收集患者抗病毒治疗前的肝功能、淋巴细胞、病毒载量等实验室检测指标，排除导致上述检测指标状态发生异常的所有药物的应用，比如糖皮质激素、保肝药物、抗病毒药物等。

1.22 检测仪器和试剂：采用罗氏 Cobasc702 全自动生化分析仪进行肝功能指标检测；HCV抗体采用Ｅ601仪器电发光法检测；HCV RNA定量采用StePonePlus仪器利用实时荧光 PCR 法检测。T 淋巴细胞进行计数采用美国BD 公司生产的FACS CantoⅡ流式细胞仪进行检测。HIV筛查采用万泰生物公司生产的人类免疫缺陷病毒抗原／抗体诊断试剂盒（酶联免疫法），复检采用MP公司生产的人类免疫缺陷病毒抗体检测试剂盒（免疫印迹法）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0进行统计学分析，非正态分布计量资料，以中位数和四分位数描述，两组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以率（百分比）表示，组间比较采用χ2检验，Ｐ ＜0.05为有统计学意义。

结 果

2.1一般特征

HIV/HCV组男性220（74.1%）例，女性 77（25.9%）例，中位年龄为 41 （38,46）岁；HIV组其中男性316（62.5%）例，女性 190（37.5%）例，中位年龄为 44（38,50）岁；HCV感染组男性 846（64.3%）例，女性470（35.7%） 例，中位年龄为 46（38,56） 岁。HIV/HCV组患者较HIV组和HCV组患者年轻（Z=-3.373,P =0.001;Z=-3.218,P =0.001 ）。三组患者均以男性所占比例为主，各组患者在性别方面比较差异均无统计学意义（P ＞0.01 ）。

2.2 肝功能指标比较分析

HCV/HIV组总胆红素、间接胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、球蛋白的水平均高于单一HIV组和单一HCV 组患者，白蛋白、白球比均低于单一HIV组和单一HCV组，差异有统计学意义（P ＜0.01 ）。HCV/HIV组门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白高于单一HIV组，差异有统计学意义（P ＜0.01 ），见表1。

2.3 淋巴细胞亚群比较分析

HCV/HIV组、单一 HIV 组患者的CD4+ T 淋巴细胞、CD8+ T 淋巴细胞、CD4+/CD8+ 细胞比值比较差异无统计学意义（P ＞0.01）。HCV/HIV 合并感染患者的 CD4+ T 细胞数量、CD4+/CD8+ 细胞比值水平比单一的 HCV 感染者低（P ＜0.01 ），CD8+ T 细胞数量水平与单一的 HCV 感染患者相比，差异无统计学意义（P ＞0.01 ），见表1。

表 1患者肝功和淋巴细胞分析结果［Ｍ（Ｑ25，Ｑ75）］

2.4  HIV/HCV 组与 HCV 组病毒载量及与T淋巴细胞亚群相关性分析

HIV/HCV 组 HCV 病毒载量与单一HCV 组比较，差异有统计学意义（P ＜0.01 ）, HIV/HCV 组 HCV 病毒载量显著高于单一HCV 组，见表1。 HIV/HCV组和单一HCV组的HCV病毒载量与T淋巴细胞亚群均未见存在相关性（P >0.05），见表2。

表 2 HIV/HCV组、HCV组HCV病毒载量与T淋巴细胞亚群的相关性分析

讨 论

丙型肝炎病毒与人类免疫缺陷病毒均为RNA 病毒，重叠感染后病毒间相互作用明显影响疾病发展和传播[8]。HCV/HIV 合并感染能够增加免疫激活和促进 CD4+ T 细胞凋亡[9]，但是HCV 调节 HIV 复制的机制尚不完全清楚。艾滋病毒对HCV感染的自然史产生负面影响，使HCV相关肝病也成为艾滋病毒感染者的死亡原因[10]。并且各种研究[11]表明，在高效抗逆转录病毒治疗之后，HIV患者肝炎相关肝病的死亡率显著增加，且成为非艾滋病相关死亡的最常见原因。此外，多数研究[12]已表明HCV合并 HIV感染的患者与未感染 HIV的单纯HCV感染患者相比预后更差。

有研究[13-14]报道男性患者发生HIV/HCV合并感染的风险高于女性患者，本研究中也发现三组患者均以男性所占比例为主，与上述研究结果一致。可能原因是与比女性患者相比，男性更易出现静脉注射药物等高危行有关[15]。本研究中HIV/HCV组患者感染年龄低于单一HCV组，可能与不同年龄段主要的感染方式不同有关，既往研究[16]显示HCV感染中低年龄患者多为母婴垂直传播，高年龄多以输血感染多见，而中间的年龄段因更易出现高危性行为或不安全药物注射感染方式多样。而云南位于中国西南部，毗邻世界上最重要的鸦片产区之一“金三角”，是通往中国其他地区的重要毒品走私通道，因此云南地区既往吸毒人员比例高于全国平均水平，据Zhou等人据报道，云南丙型肝炎病毒阳性患者中有77.7%的出现静脉吸毒[17]。据研究[18-19]显示通过静脉吸毒感染HIV的患者中有90%合并HCV感染。故通过云南地区静脉吸毒途径导致的HIV/HCV 共感染比例较高，而这可能也是云南地区HIV/HCV共感染患者年龄分布较年轻的原因。

本研究中HCV/HIV组总胆红素、间接胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、球蛋白的水平均高于单一HIV组和单一HCV 组患者，白蛋白、白球比低于单一HIV组和单一HCV组，HCV/HIV组门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白高于单一HIV组。这表明与单纯的 HCV 、HIV组相比，可能合并感染后两种病毒的相互作用导致肝脏损害的积累效应，出现更严重的肝脏损害。Wu等[20]研究发现HIV感染患者容易出现肝酶异常，多与与病毒性肝炎(HBV和HCV)合并感染显著相关。Cicconi等人也观察到HIV合并病毒性肝炎感染患者的肝酶异常水平高于HIV单感染患者[21]。既往研究[22-25]也表明，与单纯HCV病毒相比，HIV/HCV重叠感染的患者更易发生严重的肝脏损害。Qin等研究[26]也证实HIV/ HCV 合并感染引起肝功能损害的程度比单纯 HIV 感染严重,发展为重型肝炎的危险性明显提高。本研究结果与之前的研究相似。

HIV 病毒入侵机体后主要攻击CD4+ T淋巴细胞，淋巴细胞的下降致机体免疫功能迅速下降，免疫系统遭到破坏。HCV 进入机体后主要通过免疫系统清除，如CD4+T 淋巴细胞介导的免疫反应。而HCV重叠HIV 感染后，HCV 病毒清除率会因 HIV攻击所致CD4+ T 淋巴细胞数量和功能的降低而降低，加速肝脏疾病自然病程，增加肝病相关死亡[27]。有研究[28]证明HIV/HCV共感染者的肝病进展与CD4+ T淋巴细胞计数呈反比，CD4+ T淋巴细胞计数减少是HIV感染者肝脏相关疾病死亡的重要原因。刘娇等[29]研究也显示CD4+T淋巴细胞计数下降对免疫系统的影响与HIV/HCV共感染者肝病病程明显相关。邝美华等[30]研究显示HIV/HCV 合并感染患者的总T淋巴细胞和 CD4+T 淋巴细胞数较 HCV 单独感染患者减低。本研究中HCV/HIV组、单一 HIV 组患者的 T 淋巴细胞比较差异无统计学意义，而HCV/HIV 合并感染患者的 CD4+ T 细胞数量、CD4+/CD8+ 细胞比值水平比单一的 HCV 感染者低，差异有统计学意义。可见HIV病毒对T 淋巴细胞亚群的破坏为主，HCV 感染对其未产生明显影响。HIV感染可通过多种机制改变HCV感染的自然史，损害HCV特异性免疫应答，降低HCV的清除率，增加HCV RNA 的复制和 HCV相关的肝脏损害。既往研究

[31]已证实HIV/HCV合并感染会降低 HCV RNA 自发清除率。Eyster等[32]研究也发现HIV/HCV 合并感染会导致患者HCV 病毒载量增加，HIV/HCV合并感染患者的HCV RNA 水平增加速度比单纯的 HIV 感染者高8倍。本研究中HIV/HCV 组 HCV 病毒载量显著高于HCV 组，差异有统计学意义，可见HIV/HCV 组的HCV 病毒载量因病毒的重叠感染而相互影响，出现相互促进的现象。此外Cheng 等[33]还发现，HIV/HCV 共感染人群中，HCV 病毒载量与 CD4+T 细胞计数之间是没有关联，本研究中结果也表明HIV/HCV组和HCV组的HCV病毒载量与T淋巴细胞亚群均未见明显相关性，与上述研究一致。

综上所述，HCV /HIV 合并感染比HCV单独感染患者HCV RNA 复制水平增加，免疫抑制加重，免疫功能更加低下，肝脏的损伤较单纯的 HCV和HIV感染更严重，对于患者的不良影响更加显著。因此，当在今后HCV /HIV 合并感染的防治和治疗过程中给予足够的重视，帮助患者提高生存质量。

所有作者均声明不存在利益冲突。

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第一作者：许艳玲，（1994-），女，住院医师，医学学士，研究方向：病毒性肝病基础及影像相关研究

李翔（1983-），研究方向：病毒性肝病基础及临床相关研究，

通讯作者：陈友惠，（1991-），女，住院医师，医学硕士，研究方向：病毒性肝病基础及临床相关研究