1例下肢动脉栓塞患者置管溶栓的病例分析

1例下肢动脉栓塞患者置管溶栓的病例分析

袁汝奎1,王明利2 ,李国春通讯作者

西南医科大学附属中医医院静脉用药调配中心  四川泸州  646000   2.西南医科大学附属中医医院GCP中心  四川泸州  646000

一、病例介绍：

患者男，56岁。因“右下肢疼痛50天”入院。

现病史：患者50天前无明显诱因突然出现右下肢小腿疼痛，伴发凉，行走后明显，未行特殊处理，逐渐加重，右下肢活动后疼痛明显加重，呈间歇性跛行，跛行距离约10米，并伴有夜间静息痛。到当地医院行下肢动脉CTA检查示：右侧股浅动脉及腘动脉闭塞。为行手术入院。否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史。无吸烟饮酒等不良嗜好。

入院查体：T:36.2℃ P:78次/分 R:18次/分 BP:136/81mmHg SpO2:98%。右足足趾及足底皮肤颜色红紫，右小腿下段及足部皮温明显减低，无明显触痛。左下肢无明显异常。双侧桡动脉对称有力，右侧腘、足背、胫后动脉搏动未触及，左侧胫后动脉搏动减弱，双侧股、左侧腘动脉、足背动脉搏动正常。

辅助检查：Glu 9.2mmol/L,RBC 3.85×1012/L,MCV 100.3fl,MCH 33.2pg,RDW-C 15.9%,RDW-S 57.3fl。下肢动脉CTA检查：腹主动脉壁条片状低密度影，附壁血栓？右侧股浅动脉及腘动脉闭塞。

入院诊断：右下肢动脉栓塞；腹主动脉附壁血栓形成；高血压；糖尿病；高脂血症。

主要治疗经过：患者入院后服用阿司匹林肠溶片0.1g qd，使用依诺肝素钠注射液8000U q12h。同时予以改善循环、止痛、降血糖等对症治疗。2019年6月20日局麻下行“右股动脉切开取栓，右股总动脉探查+内膜剥脱，右下肢动脉造影+置管溶栓，透视下右股动脉置管拔除，股动脉穿刺点闭合术”。术后静脉泵入尿激酶，同时持续静脉泵入肝素钠注射液。术后定期监测D-Dimmer,FBG,PLT,肝肾功能，APTT控制在45-55S之间。2019年6月24日患者局麻下行经左股总动入路，右下肢动脉造影，右股浅动脉、腘动脉血栓抽吸+置管溶栓术，术后继续给予经溶栓导管泵入尿激酶溶栓治疗，并给予泵入肝素抗凝。2019年6月27日患者行第三次手术，在局麻下行经左股总动脉入路，左髂外动脉、股、腘、膝下动脉造影，导管鞘拔除，穿刺点闭合术，手术顺利，术后给予外周静脉泵入肝素抗凝。7月2日患者开始加用华法林，定期监测凝血，观察患者INR，控制在2-3。2019年7月15日患者出院，出院带药厄贝沙坦片0,15g qd，阿司匹林肠溶片0.1g qd，阿托伐他汀20mg qn，华法林3.75mg qd，二甲双胍0.5g qd 达格列净10mg qd

二、重点问题

1、使用尿激酶溶栓的监测点？

2、该患者的抗拴治疗方案是否合理？

三、重点问题分析

1、溶栓治疗的主要并发症是出血，轻度出血发生率在非介入研究中为5%-10%，行导管检查者高达15-30%，严重出血发生率为1%-2%，颅内出血发生率为0.5%-2.1%，再灌注的冠脉有12.5%-45%于原部位发生血栓再次形成导致再梗死，因此在溶栓过程中应对相关指标进行监测，包括纤维蛋白原测定、纤维蛋白降解产物和D-Dimmer等。纤维蛋白原（FBG）是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。正常范围为1.5-3.5g/L。当FBG超过正常范围，即表示凝血功能异常，见于各类疾病。D-Dimmer是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤维溶媒水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。正常范围为0-0.55mg/L。在溶栓后，D-Dimmer含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；溶栓后D-Dimmer含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；溶栓治疗应持续到D-Dimmer含量下降至正常范围。血小板计数：低于80×109／L或较基础值降低超过20％，应注意出血风险的增加；低于50×109／L时，应停用溶栓及抗凝药，并根据有无出血决定进一步治疗措施[1]。

2、溶栓方案

2.1抗血小板治疗

2017年欧洲心脏病学会（ESC）与欧洲血管外科学会发布新版的《ESC外周动脉疾病诊治指南》建议。对于有症状的LEAD 患者，推荐长期 SAPT（阿司匹林或氯吡格雷Ⅰ，A 级）[2]。2012ACCP9指南对于症状型间跛伴有静息痛的患者，推荐在前列腺素治疗的基础上加用阿司匹林100mg qd或氯吡格雷75mg抗血小板治疗。对于行走锻炼和戒烟治疗无效的间歇性跛行患者，建议在单药抗血小板治疗基础上加用西洛他唑[3]。此患者使用阿司匹林肠溶片抗血小板治疗，使用合理。

2.2溶栓治疗

本例患者采用了溶栓治疗，常用的溶栓药物包括链激酶、尿激酶、阿替普酶等。链激酶比尿激酶或阿替普酶有更高的出血症发生率，同时还有免疫原性和变态反应性，故目前临床少用。阿替普酶比尿激酶有更强的纤维蛋白特异性，故疗效、安全性比尿激酶高，但阿替普酶价格昂贵。故尿激酶成为目前我国临床常用的溶栓药物

[4]。

导管接触溶栓治疗时尿激酶泵入动脉内可催化纤溶酶原转变成纤溶酶，纤溶酶不仅使血栓中纤维蛋白裂解产生D-二聚体（D-Dimer），也降解血循环中纤维蛋白原（FIB）。 然而尿激酶仅使部分机化或完全机化的慢性血栓部分溶解或完全无法溶解。刘强等研究了急性下肢深静脉血栓形成过程中D-Dimer和FIB的变化，发现D-Dimer 在急性期血栓最初与尿激酶作用时会快速升高，尿激酶与血栓接触面积和时间越长，溶解效率越高[5]。溶栓治疗中主要的监测指标包括：①FIB：低于1.5 g/L时应减少药物剂量，低于1.0 g/L时需停止溶栓治疗；监测该患者溶栓过程中Fbg在2.05g/L以上；②血小板计数（PLT）：低于80×109/L 或较基础值降低超过 20%，应注意出血风险的增加；低于 50×109/L 时，应停用溶栓及抗凝药，并根据有无出血决定进一步治疗措施；监测该患者溶栓过程中PLT在125-223×109/L之间；③D-Dimer：常常能够灵敏地反映溶栓治疗是否有效，如果D-Dimer值由治疗中的高点降低并逐渐趋于正常、或维持较低水平而不再升高，提示溶栓药物不再对残存血栓起效，此时可考虑停用溶栓药物，避免因延长的无效治疗而增加出血的风险。该患者共作了三次手术，每次手术后溶栓D-Dimmer达到高值又迅速降低。此外溶栓过程中还配合了肝素抗凝治疗， 2017年ESC外周动脉疾病诊断治疗指南推荐急性下肢缺血一旦诊断明确，尽快给予肝素（Ⅰ级推荐）。且患者为行手术入院，入院后使用低分子肝素，导管溶栓时换为普通肝素抗凝治疗，普通肝素具有很轻的抑制Ⅱa因子的能力，所以具有很强的预防接触性血栓的能力。在溶栓栓过程中宜选用普通肝素作为抗凝药物，一方面可以抑制血栓的蔓延，另一方面可以预防溶栓导管造成的接触性血栓的形成。使用时在不同患者体内代谢情况相差悬殊，使用剂量与疗效和安全性有关，需要根据APTT值进行调整，一般使APTT控制在正常值的1.5-2.5倍范围内。该患者溶栓过程中监测APTT值在45-55s之间。

2.3外周动脉疾病的抗凝治疗

对于外周动脉疾病（PAD）是否加用抗凝药物治疗存在争议，Cosmi B等的研究发现，抗凝治疗不能减低PAD患者心脑血管事件发生率，反而增加出血并发症发生率，亦不能改善PAD患者的跛行距离[6]。一项meta分析荟萃22项研究3529例患者，比较抗凝联合阿司匹林和单独用阿司匹林的疗效，发现前者有效地降低了重症缺血PAD患者腔内治疗后12个月的再狭窄和再闭塞率[7]。一项RCT比较了341例股腘动脉血管旁路术患者使用氯吡格雷和华法林联用与氯吡格雷和阿司匹林联用的比较，随访4-9年发现，前者移植血管通畅率高于后者[8]。Johnson WC等研究了665例股腘动脉血管旁路术患者服用华法林 (INR1.4-2.8) 联合阿司匹林（325mg/d）与单独使用阿司匹林（325mg/d）组相比，随访三年后联合用药组的血管再通率明显高于单独应用阿司匹林(74 % vs. 51 %; p = 0.04)[9]。

四、小结

对于下肢动脉闭塞行置管溶栓治疗的患者，我们应对溶栓药物进行密切的用药监测。此患者用尿激酶溶栓，FBG、D-Dimmer以及血小板都是我们应关注的指标。同时此患者使用肝素，出院带药换为华法林。两者桥接使用的时候应关注APTT和INR的值确保在治疗范围内。

参考文献

[1]李晓强,张福先,王深明.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)[J].中国血管外科杂志(电子版),2017,9(04):250-257.

[2] Aboyans V, Ricco J, Bartelink M L, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS)[J]. European Heart Journal, 2018, 39(9): 763-816.

[3]Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C,et al. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J], Chest, 2012, 141,e669S-e690S.

[4] 黄丽云, 闫佳佳. 临床药师对1例左下肢深静脉血栓形成患者行导管溶栓与抗凝治疗的药学监护[J]. 中南药学, 2018, 16(12):116-119.

[5] 刘强,程英升,王永利.D-二聚体及纤维蛋白原监测在导管接触溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成中的应用[J].介入放射学杂志,2018,27(11):1031-1035.

[6]Cosmi B, Conti E, Coccheri S. Anticoagulants (heparin, low molecular weight heparin and oral anticoagulants) for intermittent claudication,Cochrane Database Syst Rev. 2014 ,7,(5):CD001999.

[7] Robertson L, Ghouri MA, Kovacs F.Antiplatelet and anticoagulant drugs for prevention of restenosis/reocclusion following peripheral endovascular treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2012,15,(8):CD002071.

[8]Monaco M , Tommaso L D , Pinna G B , et al. Combination therapy with warfarin plus clopidogrel improves outcomes in femoropopliteal bypass surgery patients[J]. Journal of Vascular Surgery, 2012, 56(1):96-105.

[9] Johnson W C , Williford W O . Benefits, morbidity, and mortality associated with long-term administration of oral anticoagulant therapy to patients with peripheral arterial bypass procedures: A prospective randomized study[J]. Journal of Vascular Surgery, 2002, 35(3):413-421.