TWEAK在子宫内膜异位症中的研究进展

TWEAK在子宫内膜异位症中的研究进展

时杨，马晓涵，秦玉，丁晓艳*

潍坊医学院医学检验学院,山东省潍坊市，261053

摘要：肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（TWEAK）属于肿瘤坏死因子配体超家族一员，TWEAK的生物学作用包括促进细胞凋亡与增殖、促进新生血管的形成、增加细胞侵袭能力、激活金属基质蛋白酶活性，同时还能诱导炎症性细胞因子表达增强。目前针对TWEAK在恶性肿瘤中的研究较多，均证实其在肿瘤发生发展中有重要价值，尤其是调控肿瘤细胞凋亡及抑制炎症细胞方面，但目前极少有针对良性肿瘤的研究，本文将从TWEAK在子宫内膜异位症中的研究作一综述。

关键词：子宫内膜异位症；肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂；研究进展

Research progress of TWEAK in endometriosis

Shi yang，Ma Xiaohan, Qin Yu， Ding Xiaoyan*

School of Medical Labrotory, Weifang Medical University，Shandong Province,Weifang,261053

Abstract:Tumor necrosis factor like weak apoptosis inducer (TWEAK) belongs to the superfamily of tumor necrosis factor ligands. The biological effects of TWEAK include promoting apoptosis and proliferation, angiogenesis, increasing cell invasion, activating matrix metalloproteinase activity, and inducing the expression of inflammatory cytokines. At present, there are many studies on TWEAK in malignant tumors, which have confirmed its important value in the occurrence and development of tumors, especially in regulating tumor cell apoptosis and inhibiting inflammatory cells. However, there are few studies on benign tumors. This paper will review the researches of TWEAK in endometriosis.

Keywords: Endometriosis；TWEAK； Research progress

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是一种激素依赖性疾病，常见于育龄妇女，有20%—90%的患者可表现出盆腔疼痛和(或)不孕的临床症状[1]。EMs的发病率呈逐年上升趋势[2]，其恶性行为的生物学表现以及较高的复发率，给临床治疗带来了困难，给患者带来了诸多不便。肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（TWEAK）属于肿瘤坏死因子配体超家族一员，有高度保守结构但具有广泛生物学活性[3]。TWEAK广泛表达于人体各种组织，人胎盘、细胞滋养层和胎盘细胞系均有高水平表达。TWEAK作用广泛，通过与不同的受体结合，发挥多重生物学功能。目前针对TWEAK在胃癌、结肠癌、胰腺癌以及宫颈癌、卵巢癌等恶性肿瘤中的研究较多[4]，均证实其在以上肿瘤发生发展中有重要价值，尤其是调控肿瘤细胞凋亡及抑制炎症细胞方面，但目前极少有研究针对良性肿瘤，本文将从TWEAK在子宫内膜异位症中的研究作一综述。

1.TWEAK概况

1.1来源及定位

TWEAK主要来源于白细胞。基因研究表明它位于人类染色体16q13上。它是由249个氨基酸组成的II型跨膜蛋白,具有广泛的生物活性。

1.2受体

TWEAK可通过以下几种受体结合发挥作用：

（1）Fn14：受体成纤维细胞生长因子诱导分子14（Fn14）是成纤维细胞生长因子诱导基因家族成员之一，为Ⅰ型跨膜蛋白，可刺激NF-κB转录因子信号转导[5]。TWEAK通过与Fn14结合而发挥作用。TWEAK及其受体Fn14生物学作用包括促进细胞凋亡与增殖、新生血管的形成、增加细胞侵袭能力、激活金属基质蛋白酶活性、同时还能诱导炎症性细胞因子表达增强。其最主要的生物活性作用领域为肿瘤细胞的增殖与凋亡[6]。

（2）一种新的TWEAK：它由102个氨基酸和6个细胞外半胱氨酸残基组成[7]。可溶性TWEAK在体外抑制内皮细胞迁移，在体内抑制角膜细胞血管生成。

（3）WSL-1/TRAMP(DR3)和TNF受体：死亡受体WSL-1/TRAMP(DR3)影响核因子κB(NF-κB)的激活和凋亡。作为一种新的TNF相关分子，TWEAK被提出作为受体的配体，即DR3是TWEAK的受体。但有研究表明WSL-1／TRAMP不是TWEAK的主要受体

[8]。

（4）Tweak2:Tweak2存在于活细胞表面，参与介导TWEAK诱导分化[9]。             

1.3 TWEAK的作用机制

（1）TWEAK能诱导凋亡[10]：其作用机制主要为①部分促凋亡因子被激活，如PAK2；一些凋亡拮抗因子被清除，如Bcl-xl；②部分维持细胞结构的物质被分解，可导致细胞骨架破坏，导致细胞皱缩、膜泡状变性、核解体等效应,引发细胞凋亡；③部分与DNA损伤修复、RNA剪接、DNA转录相关的因子被剪切灭活，最终导致细胞凋亡；④抑制细胞间粘附激酶(intercellular adhesion kinase,FAK)的激活，使细胞间保护性整合素的功能丧失，导致临近细胞大规模发生凋亡；⑤介导上皮细胞角蛋白的分裂和胞浆包涵体的形成，从而导致细胞凋亡。

（2）TWEAK诱导NF-κB p100程序化及NF-κB的长时间持续性活化：TWEAK能通过与其受体Fn14结合，诱导血管生成、肿瘤细胞凋亡、NF-κB活化[11]。Saitoh等[12]通过表达克隆，确定TWEAK是NF-κB构成性激活的诱导者。TNFR相关因子（TNF receptor-associated factorTRAF）结合位点突变的Fn14不能激活NF-κB。

1.4 TWEAK信号通路的调节

(1)经典和非经典NF-κB通路

TWEAK主要是通过激活NF-κB途径，控制着400多个基因的表达[13，14]。TWEAK与Fn14的结合能激活转化生长因子B激活激酶1（TAK1）、NF-κB诱导激酶（NIK）和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MKK）[15]。TGF-B-活化激酶-1 TAK1的激活刺激IB激酶（IKKB），导致早期经典NF-κB途径的激活[15，16]。

NIK磷酸化并激活IKKB，导致非经典NF-κB途径的活化时间延长但较慢，其标志是p52/RelB NF-κB复合物的DNA结合活性增加[17]。非经典的NF-κB途径调节免疫和疾病发展，这与TWEAK通过抑制IFNγ和IL12的产生来降低先天反应及其向适应性TH1免疫的转变的能力一致[18，19]。非经典的NF-κB通路被明显较少的TNFR超家族成员Fn14、TNFR2、BAFFR、CD40、LTBR和RANK激活[13]。其中许多受体也可以激活经典的NF-κB通路，因此，这两种通路之间的中介功能合作是必需的[15]。

(2)ERK/MAPK、EGFR和AP-1信号通路

TWEAK可诱导MAPK和激活蛋白-1（AP-1）信号通路[15]。这些途径的激活是通过几种不同的MKK实现的，这些MKK激活了Jun N末端激酶1（JNK1）和p38 MAPK。这些募集转录因子包括转录因子AP-1，其调节参与TWEAK调节反应的基因的表达[15]。

研究数据表明，EGFR反式激活是TWEAK-Fn14诱导肾脏炎症的新途径[20]。TNFRSF12A基因的沉默阻止了TWEAK诱导的EGFR磷酸化，并且由于Fn14受体内缺乏酪氨酸激酶活性，EGFR途径必须通过细胞内机制激活[20]。体外抑制EGFR、ERK或ADAM17可有效抑制TWEAK诱导的促炎细胞因子的产生，提示TWEAK在肾脏环境中促炎因子表达的ADAM17-EGFR-ERK通路调节中的作用[20]。

(3)Notch信号通路

Notch信号通路是一种高度保守的信号通路，几乎普遍存在于每种动物中[21]。Notch信号通路在胚胎发育中起重要作用，决定T细胞谱系的命运[22]。在胰腺发育的早期阶段检测到Notch信号传导，指导内分泌细胞从其祖细胞募集，但许多研究也表明其功能延伸到外分泌发育[23]。TWEAK诱导的经典NF-κB/Notch信号传导激活的持续时间缩短，这限制了祖细胞的分化[24]。CD163已被证明可以清除和灭活sTWEAK，从而导致缺血小鼠的不良结局[24]。CD163缺陷缺血小鼠的TWEAK水平增加，Notch信号通路增强，有助于修复。

2.TWEAK在子宫内膜异位症中的作用

2.1 TWEAK水平异常使异位内膜自身凋亡水平降低

TWEAK在子宫内膜异位症中与Fn14结合[3]。TWEAK/Fn14参与了子宫内膜间质细胞的凋亡、转移和侵袭。TWEAK低表达细胞凋亡受抑制，可促进子宫内膜间质细胞增生及转移。Fn14高表达可代偿性降低TWEAK，Fn14高表达可能直接激活NF-κB通路，NF-κB能够通过介导炎性反应、抑制细胞凋亡、促进神经血管生成，达到增强迁移和侵袭的效应，形成子宫内膜异位症。TWEAK与Fn14作用时，可诱导细胞表面表达细胞间黏附分子-1、E-选择素等黏附分子，并且可以诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，可刺激NF-κB转录因子信号通路的转导，传递凋亡信号，介导细胞凋亡[25]。研究表明，TWEAK、Fn14表达水平与CA-125水平、EMAb、r-AFS成正相关，表明TWEAK的蛋白和mRNA在EMs的表达均降低，可导致子宫内膜细胞的凋亡水平下降。

2.2TWEAK能调节孕激素的合成

甾体激素(雌、孕激素)是妇女生殖周期中具有重要生理功能的性激素，正常月经周期中，雌激素与孕激素对子宫内膜的作用序贯而不可分割。正常子宫内膜依赖这两种激素的周期性变化而进行周期性的剥脱。TWEAK通过与Fn14结合来调节孕激素的合成，TWEAK/Fn14信号传导可以代表卵巢旁分泌系统，通过降低内源性LH激增后过度黄体生成的风险来调节LH作用[26]。TWEAK表达在卵巢的膜细胞上，并且其表达水平不受促性腺激素的调节。相反，在促性腺激素预处理的小鼠模型上该研究发现TWEAK可以抑制卵巢孕激素的合成，并且此作用可以通过加入Fn14 decoy(一种重组蛋白，可与Fn14配体结合域结合)处理后阻断[4]。经孕激素处理后，子宫内膜间质细胞表达的TWEAK增高，不同浓度的孕激素都有差异。孕激素对于TWEAK在人子宫内膜间质细胞中的表达同样具有促进作用。

2.3TWEAK通过巨噬细胞抗炎、促修复

此外，也有研究显示EMs是巨噬细胞依赖性的。巨噬细胞是天然免疫主要的功能细胞，构成了机体免疫的第一道防线，腹腔液中约85%的细胞是巨噬细胞。巨噬细胞在炎症和宿主防御中发挥中心作用，有吞噬、抗原递呈、分泌多种细胞因子和生长因子等的作用。I型跨膜清除剂受体CD163已被提议作为TWEAK的清除剂受体。CD163仅在单核细胞-巨噬细胞谱系的细胞上表达，并已被鉴定为TWEAK的次级诱饵受体[27]。巨噬细胞中血浆CD163表达升高与炎症反应位点增加相关[28]。巨噬细胞在EMs发生、发展中的作用也受到了广泛关注。有研究表明[29]，EMs相关巨噬细胞在活化状态和功能上接近选择性活化(M2)的巨噬细胞，与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)有一定相似性，是一群抗炎、促修复的巨噬细胞，在促进内膜组织存活、EMs血管生成、病灶生长等病理过程中发挥重要作用[30]。

3.展望

TWEAK在EMs中起到重要作用，目前全球关于TWEAK在EMs中的作用国内外报道较少。长期以来，国内外众多妇产科专科医师和科学研究人员都致力于该病的研究，但其发病机制却一直没有得到重要的突破，需要进一步的研究，而TWEAK将为该疾病的基础研究提供一条新的思路。

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*通讯作者邮箱：ding8660065@126.com

基金项目：2021年度山东省大学生创新创业训练计划项目（项目名称：TWEAK通过巨噬细胞源性外泌体调控子宫内膜异位症间质细胞生物学行为的机制研究，编号：X2021617）。