鼻咽癌生物靶向及免疫治疗研究进展

鼻咽癌生物靶向及免疫治疗研究进展

刘智芳

中山大学肿瘤防治中心510060

摘要：鼻咽癌作为一种有着地域及民族分布特点的头颈部恶性肿瘤，虽然从全球范围来看属于罕见肿瘤，但是其发病趋势逐年上升，2018年有129000例新发病例及72000例鼻咽癌疾病相关的死亡病例，在中国华南地区、东南亚等地尤为高发，2015年我国的统计数据显示发病率男∶女为2．5∶1。

关键词：鼻咽癌；生物靶向；免疫治疗

引言

鼻咽癌(NPC)是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，以我国华南诸省以及东南亚地区最为常见。由于鼻咽部解剖位置比较隐蔽，且NPC早期症状不明显，不易在起病早期被发现，一旦确诊多数患者已经是鼻咽癌肿瘤中晚期。近年来随着NPC发病机制中相关信号通路的研究越来越深入，针对NPC细胞不同信号通路的分子靶向及免疫治疗途径也日新月异。一些NPC患者晚期局部复发或出现全身转移，也可通过针对性的分子靶向治疗以求控制缩小肿瘤大小，减轻症状，缓解痛苦。本文对目前鼻咽癌生物靶向及免疫治疗的种类、机制、疗效等研究进展作一综述。

1鼻咽癌的基本特点

鼻咽癌有着鲜明的地理分布特征，目前认为影响其发生与发展的因素主要包括:①EBV感染:虽然EBV作为常见病毒，约有世界90%的人口均感染此病毒，但是其中只有一小部为癌症相关EBV感染。近些年通过主成分分析(PCA)证明EBV基因组中单核酸多态性(SNP)存在于亚洲人感染的EBV与世界其它地理位置感染的EBV中，这个微小差异可能是鼻咽癌发生的一个因素;②遗传易感性:中国南方人在移民到其他国家时，患病率是当地人的10～30倍，而一个全基因组关联研究(GWAS)显示在中国和其他亚洲高风险人群中，HLA－A2－B46和B17与鼻咽癌风险增高有关;③环境因素(包括饮食生活习惯):中国南方人好进食腌制食品，尤其是腌制的鱼干等，为这些食物含有较多的亚硝胺化合物，导致该地区的居民鼻咽癌发病率较高，我国南方居民移居到低发病率地区后其后代的鼻咽癌的发病率会下降，说明环境因素在发病中起到一定的作用。鼻咽部生理特点(作为人体气道中的一部分，其较为宽敞)决定了其早期症状的特异性差，这也是导致其治疗延误的原因。由于鼻咽癌可以向上侵及颅底，向下延伸至口腔，也可侵及中耳、咽旁间隙和颞下窝，所以症状表现多样，临床上常遇到的症状包括涕中带血、顽固性鼻出血、头痛、鼻塞、耳鸣、面部麻木、复视、上险下垂等，也有很多患者以颈部包块来诊。有些患者表现为颞部或者枕部的头痛，可偏于头部一侧，当肿瘤侵犯到颅底及硬脑膜时则会出现持续性剧烈头痛，如果就诊于神经科，存在着很大的误诊率。按照目前的WHO分类，鼻咽癌的病理分为三类:角化性鳞状细胞癌、非角化性癌及基底细胞样鳞状细胞癌，其中非角化性癌又分为分化型和未分化型两个亚型。在鼻咽癌的流行区域，比如中国南方，角化性鳞癌比较少见，而非角化性癌占比较高(＞95%)，同时也跟EBV感染相关。

2鼻咽癌生物靶向及免疫治疗研究进展

2.1miR-24-3P具有抑制鼻咽癌细胞增殖的作用

鼻咽癌是我国南方特别是广东地区发生率较高的癌症，目前放疗或放化疗联合是治疗鼻咽癌的主要方法。放疗对早期鼻咽癌有效率较高，但鼻咽癌易发生转移以及产生放射耐受性，导致治疗失败。因此，探索新的鼻咽癌治疗机制和手段具有重要意义。前期研究显示，miR-24-3P可能具有抑制鼻咽癌细胞增殖的作用。编码miR-24-3P的基因共有两个拷贝，分别为位于9号染色体上的hsa－miR－24－1和位于19号染色体上的hsa－miR－24－2，分别产生miR－24－1－5P和miR－24－5－5P两种5＇段miRNA，两者产生完全相同的miR-24-3P序列，故不再进行区分。miR-24-3P在肿瘤发生和发展中的作用暂不完全明确，有研究指出在肺癌、前列腺癌等肿瘤中miR-24-3P可抑制癌细胞增殖，但也有其他研究指出miR-24-3P在肠癌、肺癌、甲状腺癌等肿瘤中具有促癌作用或增加其对化学药物的耐受性，甚至有在同种癌症的不同研究中出现相反作用的现象，提示miR-24-3P可能调控靶点多，作用机制复杂。在鼻咽癌中，miR-24-3P可通过靶向JAB1抑制细胞增殖，并可降低其放射治疗耐受性。然而，目前miR-24-3P在鼻咽癌中功能的研究尚不充分。miRNA作为细胞内天然存在的一类短链核酸，具有一定成为小核酸药物的潜力。在鼻咽癌中，一些miRNA被发现具有抑制STAT3表达的功能，如miR－29a、miR－98、以及miR－124－3P等，但miR-24-3P通过调控STAT3影响鼻咽癌进展的研究暂未见报道。本研究确定了miR-24-3P作为STAT３的靶向抑制分子，为今后可能的小核酸药物靶向STAT３治疗鼻咽癌的试验增添了方向。

2.2肿瘤疫苗

肿瘤疫苗，亦称癌症疫苗，目前大致可以分为:全细胞疫苗、肿瘤多肽疫苗、基因工程疫苗、抗体肿瘤疫苗这四大类。癌症疫苗通过利用抗原呈递细胞，如树突状细胞，给T细胞递送特异性抗原表位，来诱导特异性的免疫应答，调动机体的主动免疫过程。某些肿瘤与特定的病毒感染诱发密切相关，病毒相关抗原有望成为良好的靶标，EBV阳性的鼻咽癌细胞可表达EBV潜伏膜蛋白(LMP)、EB病毒核抗原1(EBNA1)等，基于此的NPC疫苗研究正在进行中。一些研究表明，采用基于EBV的治疗性疫苗预防EBV相关癌症，尤其是鼻咽癌，取得了初步的成功。未分化型NPC患者普遍存在EBV感染，由于EBV表达潜在的靶向肿瘤的相关病毒抗原，使其成为NPC细胞免疫治疗的合适候选靶标。EBV相关疫苗介导的抗肿瘤效应，最终可诱发过继性细胞免疫，如细胞毒性T细胞(CTL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞(DC)等。细胞免疫可能在启动个体免疫系统和降低肿瘤获得性耐药等方面发挥作用，从而使之前失败的化疗方案再次敏感，取得良好的治疗效果。

结束语

综上所述，鼻咽癌的生物分子靶向和免疫治疗目前临床上已有应用，针对鼻咽癌的生物靶向及免疫治疗方法，虽然在局部晚期和/或复发NPC患者的姑息治疗过程中取得了一定的疗效，但总体上仍不能明显改善晚期复发和远处转移NPC患者的预后和最终不良结局，仅能观察到治疗期间鼻咽部肿瘤和/或远处转移灶的缩小。针对鼻咽癌的分子靶向治疗仍需不断创新研究，以探寻更高效的分子靶向治疗策略。

参考文献

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