支气管哮喘靶向治疗药物研究进展

支气管哮喘靶向治疗药物研究进展

王玉欣1,杨露2,张彬彬通讯作者

陆军第79集团军医院药剂科 辽宁 辽阳 111000

摘要：在大多数哮喘患者中，吸入皮质激素(ICS)联合长期β2激动剂可以使临床控制良好。但目前的治疗仍不是最理想的治疗方法，新的治疗药物仍在开发中，包括新的ICS、超长效β2激动剂、新的磷酸二酯酶同工酶4抑制剂和针对哮喘炎症细胞因子的“靶向”治疗药物，这些药物的未来推出可能会进一步改善哮喘的治疗。

关键词：支气管哮喘；药物治疗；研究进展

目前，支气管哮喘的治疗取得了很大的改善和进展。但当前治疗哮喘仍不是最理想的方法。因为我们无法治愈哮喘，即使我们采用当今最有效的控制哮喘的治疗方法，吸入糖皮质激素(ICS)联合长效β2受体激动剂仍有近1/3的中重度患者无法达到哮喘的临床控制。因此，开发新的治疗性药物，进一步提高疗效仍是今后努力的方向，本文将介绍目前的哮喘治疗药物。

一、化学药物治疗

ICS是当前治疗哮喘最有效的药物，已成为长期治疗哮喘的一线药物。但从药效学角度来看，目前ICS仍未达到药效学的水平。在中、大剂量范围内，ICS的数量和效应曲线过于平坦，即增加ICS剂量，增加的疗效不明显。相反，系统性效应将显著增强。因此，开发抗炎活性更强、全身作用更少的新型ICS是未来的趋势。

（一）环索奈德 (ciclesonide,CIC):是赛诺菲-安万特开发的新型ICS。它已经在许多国家上市，包括美国、德国、英国、澳大利亚和巴西。但它尚未在中国获得批准。CIC是一种所谓的前体药物，在酯酶作用下被吸入人肺，产生活性形式的二异丁基环Sonide。后者的活性是前体药物的100倍，前体药物可改善残留在口咽和吸收后可能的局部副作用。des-CIC的受体结合力与Boudenide (BUD)相似，但低于氟替卡松(FP)。由于CIC气雾剂体积小，可到达远端细支气管甚至肺泡。肺内沉降率超过50%，超过BUD和FP。不仅如此，des-CIC与血浆蛋白高度结合，游离态<1%，远低于当前ICS。等离子体半衰期仅为3.5 h。因此，des-CIC的全身效应较小。因此，CIC是近年来发表的具有优良药效学的ICS，代表了新型ICS的发展方向。然而，很少有研究比较CIC与现有ICS治疗哮喘的有效性和安全性。

（二）糠酸莫米松(糠酸莫米松，MF):这是schillling - plough推出的一种新的ICS(商品名Asmanex)，并于2005年获得美国食品药品管理局的批准。MF是目前最具抗炎活性的ICS之一。MF的抗炎活性超过BUD，约等于FP。其口服生物利用度约为1%，系统生物利用度约为15%，也与FP大致相似。MF治疗中度持续性哮喘400 g/d效果优于BUP 800 μg/d。对于轻、中度哮喘，只需MF每日二次用药200~ 400g /d，即可获得较好的临床控制。每天使用一次可使患者更容易接受。

二、生物药物治疗

哮喘气道炎症是由许多炎症介质和促炎细胞因子介导的。所以有很多炎症环节可以成为治疗靶点。ige介导的I型反应是公认的最早的哮喘发病机制，也是本研究最早的治疗靶点。后来，哮喘患者发现明显的Th1/Th2失衡，在气道炎症的发生发展中起关键作用。因此，Th2等促炎细胞因子被认为是非常重要的治疗靶点。国外针对这些靶点研究了许多生物制剂，如克隆抗体，但结果不一。

奥马珠单抗(商品名:Xolair)是一种人源化抗免疫球蛋白E (I g E)单克隆抗体抗体，由Genentech、诺华和Tanox联合开发，已获美国和澳大利亚批准用于治疗过敏性哮喘。Omazumab是一种重组人IgG1单克隆抗体，其与IgE的结合位点正是FceRI的高亲和力结合位点。IgE的特异性受体有两类，即FceRI和FceRII。前者存在于肥大细胞和嗜碱细胞膜上;后者见于B细胞、单核/巨噬细胞、嗜酸细胞等。人体过敏原进入机体后，与IgE、肥大细胞结合，使肥大细胞活化脱粒，引起I型异常反应。当Omazumab与IgE的F ce R I位点结合时，IgE不能再与效应细胞结合，从而阻断I型变态。注射奥玛单抗24小时后，血清IgE水平较基线下降90%。此外，肥大细胞等效应细胞的FceR表达也在治疗一段时间后降低。这样可以有效地减少因过敏原引起的哮喘加重。通过一项随机、双盲和安慰剂对照的创新临床研究，观察了omachizumab对“难治性”哮喘的影响。

尽管ormazumab的作用与IgE结合，以防止IgE介导的过敏反应。然而，ormazumab不能阻断已经结合效应细胞的IgE引起的过敏反应。因此，在应用Omazumab时，也有一些患者出现过敏反应的报道。此外，常见的不良反应有皮疹、腹泻、恶心、呕吐、鼻出血和月经来潮。

结语：

哮喘的靶向治疗和肺癌是有区别的，后者需要进行基因检测。哪一种特定的患者受益更多，需要更多的临床研究样本来证实。此外，目前这些药物主要针对高Th2哮喘，对低Th2哮喘缺少有效的靶向治疗。相信对哮喘发病机制的进一步了解，将会开发出更多针对不同哮喘表型的靶向药物，从而更好的控制重症哮喘患者的病情。

参考文献：

[1] 邱健, 魏颖, 罗清莉,等. Th2细胞在支气管哮喘中的作用及相关靶向治疗[C].中国中西医结合学会; 复旦大学中西医结合研究院. 中国中西医结合学会; 复旦大学中西医结合研究院, 2017.

[2] 苏国媚, 赖天文, 吴斌. 重症哮喘靶向治疗的研究进展[J]. 国际免疫学杂志 2020,43（01）：73-77.

[3] 陈晨, 史莹, 毛山. 支气管哮喘靶向治疗药物研究进展[J]. 世界临床药物, 2020, 041(001):1-6.