奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制研究

 奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制研究

何丽婷

荆门市第二人民医院 湖北 荆门 444800

摘要:奥沙利铂是一种具有特殊优势的新型抗癌药。为了进一步减少奥沙利铂的副作用，增强其靶向性，增加其可生物利用率，近年来，国内外对其新剂型和新制剂的研究非常活跃。虽然目前奥沙利铂的脂质体还在临床试验阶段，其它新药的研发还在进行中，但随着新药物的研发，奥沙利铂的新药将会陆续上市，为临床上的癌症病人提供更多的药物。

关键词:奥沙利铂；抗肿瘤药物；耐药机制

1 药物摄取

1.1 铜离子转运蛋白

调节体内铜离子稳定状态的转运蛋白对奥沙利铂等铂类药物的积累有一定的调节作用。CTR1可以在两种不同的磷脂分子上形成一个小孔，使奥沙利铂可以在细胞中进行迁移。另外，已报道CTR1对奥沙利铂诱导的小鼠的背根神经节具有神经毒性作用，但CTR2不参与其细胞摄取，只参与顺铂和卡铂的摄取。两种 P型 ATP酶调节着细胞中的铜离子的释放，虽然没有直接的证据表明这些 ATP酶能直接将奥沙利铂排出体外，但是其在细胞中的表达可以起到抑制作用。对这些转运体的临床意义研究显示，ATP7B的高表达与奥沙利铂治疗的大肠癌病人的预后较差。此外， Ip等的研究显示，ATP7A的表达能够防止奥沙利铂对小鼠神经元细胞的神经损害，同时也暗示了奥沙利铂的摄取和耐药可能与其有关。

1.2 ABC 转运蛋白

目前约80%的化疗药物，包括奥沙利铂在内的细胞转出蛋白 ABC （ATP binding cassette）都参与了细胞内转出。ABCC亚组中的多药耐药相关蛋白（MRP）已被证实参与了对铂类药物的化疗抵抗。MRP1、MRP4对奥沙利铂的抗药性有一定影响。在体外研究中发现，两种蛋白在卵巢肿瘤中的高水平表达和 N末端的糖基化可以降低药物的累积，从而提高了对药物的耐药性。关于奥沙利铂的耐药性和MDR1的表达，至今仍有争论，而且，一些学者的研究表明，在大肠癌的临床标本和细胞系中，没有一个证据表明，这些转录产物和奥沙利铂的敏感性之间有什么联系。因此，需要进一步的研究来解释MDR1对奥沙利铂的抗药性。

2 DNA 损伤修复

2.1 信号通路机制

大量的临床前期基础研究显示，奥沙利铂能激活细胞和小鼠体内的许多信号通路，使其产生或死亡。已有研究显示， EGFR活性与肿瘤细胞的耐药性有很大关系。还有一些研究显示，接受西妥昔单抗（EGFR）对奥沙利铂抗性细胞的治疗后，其对奥沙利铂的敏感度也有所提高。另外， DNA加合物中的ERCC1和XRCC1在 EGF的刺激下都有较高的表达。此外，IGF-1R,c-SRC等其它信号转导轴线也能够调整奥沙利铂的细胞耐药性。VEGF/VEGF受体（VEGF/VEGF-R）信号轴与上皮间质转化（EMT）关系密切，而奥沙利铂对 EMT的抗药性使其表现出 EMT特征，例如，其作用机制可能是由E-cadherin、斑珠蛋白等蛋白的低表达所致。同时， VEGF、VEGF-R1的高水平表达也与 EMT相关。最近有研究表明， EGF能够激活PI3K/AKT信号途径调节ATXN2L的表达，而阻断 EGFR/ATXN2L则能使奥沙利铂对胃癌的抗性和对肿瘤的转移有明显的抑制作用。MAPK信号途径特别是ERK1/2的信号途径与铂类药物的敏感性有关。奥沙利铂和MEK1/2抑制剂联合使用奥沙利铂耐药卵巢癌细胞，可提高其药物效应，从而使其具有协同作用，且激活ERK1/2途径与 KRAS基因的突变有关。然而，与卵巢癌相比， KRAS基因突变的大肠癌不同，奥沙利铂对TP53的耐受性更高。

2.2 细胞死亡机制

虽然奥沙利铂能否激活 caspase还不得而知，但它可以激活内外源和外源细胞的凋亡途径。在这些蛋白质中扮演重要角色的是P53，它可以检测 DNA的损害，并启动细胞的循环调控检查点，从而造成细胞的死亡。其中50%的肿瘤具有P53基因的基因突变和失活，这种变化与奥沙利铂对肿瘤细胞的抗药性密切相关。Bcl-2蛋白家族是由 Bad, Bak, Bax和 Bcl-2蛋白家族控制的细胞凋亡基因（Bcl—2,Bcl- xl,Mcl-1）。已有的研究显示， Bax的缺乏会使肿瘤对奥沙利铂的敏感性下降，相反，抑制Bcl-2和Bcl-xl的下调会使肿瘤对奥沙利铂产生抗性。另外，外源性的凋亡途径由一种叫做“死亡受体”的分子控制，其中包括TNFR1, Fas/CD95, TRAIL,DR4,DR5等，它们的破坏会影响奥沙利铂的耐药性。

自噬是指当细胞处于应激、缺氧、 DNA损伤、内质网压力等情况下，维持细胞的稳定重要的一种代谢过程。许多肿瘤都能产生自噬，抑制这种抑制机制可能导致细胞的死亡，延长患者的存活时间，从而影响到肿瘤的耐药性。目前，关于HMGB1可还原性HMGB1可诱导Beclin1依赖性自噬，并促使肿瘤对奥沙利铂的抗性。许多研究显示，奥沙利铂能激活肝脏和结肠癌和裸鼠的自噬，进而抑制活性氧（ROS）的表达，从而导致奥沙利铂的抗药性。此外，Beclin1和ATG5的下调可以提高奥沙利铂的敏感性，提示奥沙利铂的自噬具有积极的调节作用。Gines等报告了奥沙利铂治疗结肠癌细胞株HT29后，PKM2依赖性转录因子Bcl-2调节因子（BMF）的增高，导致细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬，而奥沙利铂抗性菌株却没有这种作用。最近有研究显示ARHGAP5-AS1在胃癌多药耐药细胞系中的表达增加， ARHGAP 5-AS1的表达水平可通过抑制抗药细胞自噬而增加ARHGap5-AS1的水平，并能促进ARHGAAP5的启动子区域， ARHGAP5在核内的激活子区域能促进 ARHGAP5的转录，而ARHGP5-AS1通过招募METTL3促进m6A的表达，从而稳定其 mRNA。但是，也有报告说circHIPK3在奥沙利铂耐药的大肠癌中的高表达，它可以通过吸收miR-637来提高STAT3的表达，激活Bcl-2/beclin1的下游途径，进而抑制奥沙利铂的自噬，从而提高对奥沙利铂的耐药性。目前，关于自噬是否具有抗肿瘤的机制尚无定论，由于其在不同的肿瘤发生发展阶段，其功能的变化也各不相同，且目前尚无有效的检测指标，导致其在临床上的评价很困难。

3 结语

综上所述，奥沙利铂是目前临床上常用的抗肿瘤药物，但抗药性是治疗失败和肿瘤发展的重要因素，所以，对其抗药机理进行深入的探讨，可以有效地改善癌症的治愈率。虽然已经有了一定的进展，但我们所了解的分子机理和标记物，不但可以帮助人们鉴别耐药性，还可以开发出新的抗药药物，但奥沙利铂耐药的主要机理和途径还没有完全弄清楚，需要更多的研究人员进行深入的研究。

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