基于环氧丁烯化合物的烯丙基化反应研究

基于环氧丁烯化合物的烯丙基化反应研究

彭坷松，吴文杰，叶红勇，杜佳，王英磊，黄可心*

南阳理工学院，生物与化学工程学院，河南 南阳 473000

摘要：以[Rh(cod)Cl]2为催化剂，氮杂环和环氧丁烯为原料，设计高效的烯丙基化反应，合成西坦类药物中间体类似物，产率高达87%。该合成策略原料简单易得，条件温和，步骤简单，产率高，底物范围广，符合绿色化学的发展方向。

关键词：氮杂环，烯丙基化反应

西坦类药物是治疗癫痫病的新型药物，以其独特的作用机制、显著的疗效、极低的毒性等优点被广泛的应用与临床治疗癫痫病。除此之外，西坦类药物还具有防治认知功能障碍外、抗炎、镇痛、抗抑郁的作用[1-4]（图1）。仔细观察结构发现，这类结构中都含有关键的C-N烯丙基核心骨架，合成路线繁琐，都是利用当量的手性原料，手性原料价格昂贵，不易获得。同时，通过保护、脱保护等多步反应实现手性中心的控制，更加加大了生产成本。

图1 西坦类药物

烯丙基化反应，是用来构建C-N烯丙基骨架的高效反应策略，是制备各种高功能化烯丙基衍生物的绿色合成方法。该方法具有步骤简单、原子利用率高、可设计性强等特点，为烯丙基衍生物类化合物的绿色合成提供了新的思路[5-10]。

基于前期的研究基础，本文以[Rh(cod)Cl]2为催化剂，选择合适的氮杂环和环氧丁烯为原料，设计高效的烯丙基化反应，产率高达87%。该方法催化剂便宜易得，操作简单，为西坦类药物类似物的合成提供新的思路。其合成策略如下：

1实验部分

1.1 仪器和试剂

ZF-20A暗箱式四用紫外分析仪(上海凌科实业发展有限公司)；RE-52AA型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；DZF-6020型真空干燥箱(河南巩义英峪予华仪器厂)；Avance-II 400/600 MHz型核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司)；SGWX-4B显微熔点仪(上海仪电物理光学仪器有限公司)。所用试剂均为分析纯，从上海国药集团化学试剂有限公司或上海阿拉丁生化科技股份有限公司，使用前未进行任何处理。

1.2 邻苯二甲亚胺烯丙基衍生物3a的合成

在10 mL圆底烧瓶中，加入邻苯二甲酰亚胺1(0.05 mmol)，[Rh(cod)Cl]2(10 mol%)。密封反应管，氮气置换3次，加入1 mL二氯甲烷。将反应管置于室温搅拌半小时后，将环氧丁烯2 (0.06 mmol)加入反应管中。室温搅拌，用薄层色谱(TLC)监测反应进行程度。待反应完全后，利用二氯甲烷/水萃取，干燥、柱层析分离(PE:EA = 2:1)，可得纯净的化合物3a。测定所得产物核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)和高分辨质谱，通过与文献报道[11]对比确证。

3a, 白色固体, m.p. 64.5-67.2 oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 6.24-6.12 (m, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 5.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.94-2.82 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.7, 134.3, 132.2, 131.9, 123.5, 119.0, 62.8, 56.1.

3b, 白色固体, m.p. 86.1-89.3 oC。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.54 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 163.3, 139.6, 135.8, 133.3, 120.6, 119.6, 106.6, 63.3, 59.4.

3c, 白色固体，m.p. 101.6-105.5 oC。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t,

J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12-5.95 (m, 1H), 5.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.0, 158.9, 150.8, 138.3, 131.1, 125.7, 124.0, 119.5, 118.1, 112.1, 61.9, 58.2.

3d, 白色固体, m.p. 111.7-115.9 oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (ddd, J = 17.2, 10.8, 5.2 Hz, 1H), 5.67 (dtt, J = 6.8, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 10.8, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 17.2, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.0, 136.8, 133.5, 132.5, 129.1, 128.1, 127.0, 126.0, 125.9, 119.3, 106.7, 63.6, 59.1.

3e, 白色固体, m.p. 77.6-81.5 oC。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 6.14 (ddd, J = 16.8, 10.8, 6.0 Hz, 1H), 5.33-5.28 (br, 1H), 5.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.7, 150.1, 149.3, 143.7, 133.8, 129.0, 119.3, 118.5, 100.0, 64.0, 60.8.

2.1 反应条件的优化

表1 金属催化剂对反应产率的影响

Table 1 Influence of catalyst on the reaction yield

以邻苯二甲酰亚胺1和环氧丁烯2作为模板反应底物，探讨金属、添加剂、溶剂等因素对产率的影响。首先，以乙醚为溶剂，控制反应温度为25oC，反应时间为24小时，考察金属的种类对反应结果的影响。实验结果列于表1。由表1可知，[Rh(cod)Cl]2作为催化剂最好，以>20:1 dr和44% 收率得到单一的目标产物3a。添加碱Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3对反应的产率几乎没有影响（表1）。

其次，固定金属催化剂、反应温度不变，改变溶剂，实验结果列于表2。由表2可知，更换不同的溶剂，对产物的区域选择性基本没有影响，但是对产率有明显的影响。最终确定，使用二氯甲烷作为溶剂，以单一的选择性，87%产率获得目标产物3a（表2）。

表2 溶剂对反应产率的影响

Table 2 Influence of solvent on the reaction yield

2.2底物的拓展

优化好最佳条件后，对底物的普适性进行探索。邻苯二甲酰亚胺、颠红、苯并咪唑等氮杂环，在标准条件下，均能顺利的完成反应，得到较好的结果（图2）。

图2底物的扩展

Figure 2 substrate scope

2.3反应机理研究

根据文献的调研[9-10]和反应结果，对该反应的机理进行了推测（图3）。首先[Rh(COD)Cl]2和环氧丁烯底物进行络合，形成中间体A，中间体A上有1,3两个被亲核的位点，因此造成产物具有区域选择性。在[Rh(COD)Cl]2的作用下，邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂，进攻中间体的C3位点，得到单一区域选择性的产物3a。

图3 推测的反应机理

Figure 3 Proposed reaction mechanism

2结论

本文利用[Rh(COD)Cl]2作为催化剂，利用氮杂环和环氧丁烯为原料，二氯甲烷为溶剂，通过高效的烯丙基化反应合成了具有单一区域选择性的烯丙基化产物，产率高达87%。该合成方法原料、催化剂均简单易得，反应条件温和，步骤操作简单，原子利用率高，区域选择性好，为西坦类药物中间体类化合物的绿色合成提供新的思路。

参考文献：

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彭坷松，南阳理工学院生化学院学生，邮箱：3174333192@qq.com

黄可心，南阳理工学院教师，邮箱：272834093@qq.com