3-溴苯丙酸合成工艺的优化

3-溴苯丙酸合成工艺的优化

朱龙

江苏蓝丰生物化工股份有限公司 江苏省 221400

摘要：3-溴苯丙酸是合成苯丙酸类药物[1]和茚酮类药物[2-3]的重要中间体，本身有麻醉作用，因此其合成方法的优化具有很高的研究价值。目前国内外尚无以简单原料取代甲苯为起始原料合成3-溴苯丙酸的报道。本文在查阅文献[4-11]的基础上，将已见报道的单个反应加以利用，设计了以简单易得的3-溴甲苯为原料合成目标产物3-溴苯丙酸的合成路线，并对其进行了优化。

关键词： 3-溴甲苯；溴代反应；丙二酸二乙酯；3-溴苯丙酸

1. 实验

1.1 路线设计

1.1.1 路线一：

以3-溴甲苯为原料，在偶氮二异丁腈（AIBN）引发下与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）发生溴代反应生成3-溴溴苄[12]，再在乙醇钠的作用下与丙二酸二乙酯[13]反应，产物在KOH碱性条件下水解[14]、高温脱羧得到3-溴苯丙酸。

1.1.2路线二：

3-溴苯甲醛和丙二酸生成3-溴丙烯酸，经过还原得到3-溴苯丙酸。

1.2仪器和药品

JY3002电子天平（上海精密科学仪器有限公司），ZF-2三用紫外分析仪（上海安亭仪器厂），RE-52C型旋转蒸发仪（巩义市英峪予华仪器厂），300 MHz核磁共振仪（Brucker）。

1.3实验步骤:

路线一： 在1000mL单颈圆底烧瓶中依次加入3-溴甲苯（1，50 g），环己烷500 mL，偶氮二异丁腈（AIBN，0.5 g）和NBS （57.2 g），78℃回流6 h（TLC跟踪）得3-溴溴苄2（56 g，产率76.7% ）。

0 ℃下在1000 mL三颈瓶中加入500 mL乙醇，将钠（6.2 g）剪碎分批投入，机械搅拌，待钠与乙醇完全反应后，移入油浴，50℃下滴加丙二酸二乙酯（53.8 g，2-3滴/秒），滴加完后升温至80℃，回流（TLC监测）。反应完全后，滴加2（50 g, 2-3滴/秒），回流4 h（TLC跟踪），得3（37.1 g，产率86.7%） 。

在1000mL单颈圆底烧瓶中磁力搅拌下加入3 （37.1 g，溶于80 mL THF）， 把37.9 g KOH溶于80 mL水后滴入， 50℃下反应2 h，得4 （28.5 g，产率92.5% ） 。

把4（28.5 g）加入500 mL单颈圆底瓶烧中，升温至160 ℃脱羧，得产物3-溴苯丙酸(22.4 g，产率93.7% )。

总产率57.5% 。

路线二：0℃下在1000 mL三颈瓶中加入500 mL乙醇，将钠(6.8 g)剪碎分批投入，机械搅拌，待钠与乙醇完全反应后，移入油浴，50℃下滴加丙二酸二乙酯（56 g, 2-3滴/秒），滴加完升温至80℃回流（TLC监测）。反应完全后，滴加1（50 g，2-3滴/秒），回流4h（TLC跟踪）得2 ( 66.3 g，产率75%)。

在1000 mL单颈圆底烧瓶中磁力搅拌下依次加入无水乙醇(500 mL)，Pd/C (1.3 g), 2(52.3 g), 翻口塞塞好，抽真空，充入氢气，在氢化台还原氢化12 h，得3（50.4 g，产率75.6% ）。

在1000 mL单颈圆底烧瓶中磁力搅拌下加入3（50.4 g溶于100mL THF ）， 把51.5 g KOH溶于100 mL 水后滴入，50℃下反应2h，得4（38.2 g，产率91.4% ）。

把4 (38.2 g)加入到500 mL单颈圆底烧瓶中，升温至160 ℃脱羧，得产物3-溴苯丙酸(30.5 g，产率95.1% )。

总产率49.3% 。

2．结果与讨论

2.1最终路线的选择

经过实验我们发现，路线二在氢化时3位的溴易脱去，且氢化反应监测不简便，总收率没有路线一高。于是采用第一种合成路线，原料便宜，合成工艺简单，反应程度易于监测。

2.2各步条件优化

2.2-1 3-溴甲苯与溴化剂的投料比例的优化选择

用溴进行溴代[11]反应，其收率较高(60%)，但要求反应高温，时间长，且溴毒性较大，价格昂贵。而采用NBS作为溴化剂不仅选择性高，可以定向得到目标产物2，产率也有提高（76%），反应条件相对也温和了很多。

确定了溴化剂后，对原料3-溴甲苯与溴化剂的投料比例进行最佳化选择。由表1可以知，当3-溴甲苯与溴化剂的投料比例为1：1.1时，产物2的产率最高。

表1.不同投料比的反应结果

2.2-2 产物2与钠，丙二酸二乙酯的投料比例的优化选择

确定了3-溴甲苯与溴化剂的投料比例后，再讨论2与钠，丙二酸二乙酯的投料比例。由表2可知，当2与钠，丙二酸二乙酯的投料比为1：1.2：1.5时，得到产物3的产率最高。

表2 . 不同投料比的反应结果

实验发现，产物2的滴加速度快慢对反应也有很大影响，由表3可知，反应以慢滴（1-2滴/秒）为宜，过慢浪费时间，过快则产生大量杂质（2与乙醇纳生成醚）。

表3 . 2的滴加速度对结果的影响

注：（图中+表示强度，+++表示强）

反应时间也有很大影响，由表4可知，反应以2-4小时为佳

表4 反应时间对反应的影响

注：（图中+表示强度，+++表示强）

反应温度由表5可知，80℃下回流反应最好

表5 温度对反应的影响

得到最佳反应条件后，按反应步骤进行反应，得到产物3-溴苯丙酸，经1HNMR谱确证。

2.3产物的1HNMR数据

1HNMR (300MHz, DMSO d6, δ ppm): 12.18 (s, 1H, COOH) 7.20-7.57 (m, J=54, 4H, ArH), 2.91 (t, J=15,2H, CH2), 2.54 (t, J=3,2H, CH2).

3．结论

本文对3-溴苯丙酸的合成路线条件的优化进行了简单的讨论，得出该反应路线中最佳合成条件，尽可能的达到用最简便最少的原料，得到目标产物。

4. 参考文献

[1] 许学文，刘　勇，石健林，苯丙酸诺龙治疗特重度烧伤患者低蛋白血症的研究，华西药学杂志，2005年，第20卷，第2期 ，p179-182。

[2] 侯春青、刘长令等，新型水稻和草坪除草剂茚草酮，世界农药，2001年，第23卷，第1期，p46-52。

[3] 虞心红、巩玉荣等，抗艾滋新药硫酸茚地那韦临床研究综述，天中学刊，2007年，第22卷，第2期 ，p95-97。

[4] 胡艾希，2-芳基丙酸类消炎药若干合成方法研究进展，中国医药工业杂志，1992年，第23卷，第9期，p418-420。

[5] 周长路，异丁苯丙酸对地瓜插条生根的影响，菏泽师专学报，2000年，第22卷，第2期，p52-53。

解反应机理和反应动力学，精细石油化工，2002年，第5期，p34-37。

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