基于TLR4-MyD88-NF-κB通路探讨中西医对于抑症合并冠心病的认识

基于TLR4-MyD88-NF-κB通路探讨中西医对于抑症合并冠心病的认识

牛锡川1，王颖2*

(1.辽宁中医药大学针灸推拿学院，辽宁沈阳110000；2. 辽宁中医药大学针灸推拿学院，辽宁沈阳110000)

[摘要] 抑郁症合并冠心病的发病率逐年提高但生存率低下，近来以核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）为靶点的分子靶向治疗日益深入，中医药临床用于抑郁症和冠心病治疗效果显著，特别是在中药复方中，能良好的体现中医辨证论治的特点。本文将近年来Toll受体介导NF-κB影响抑郁症合并冠心病以及中药治疗双心疾病的文献作一综述，综合分析后得出结论：TLR4-MyD88-NF-κB通路在抑郁合并冠心病的发生发展中起着至关重要的作用，并且在中医药理论指导下，中药治疗可提高双心疾病临床疗效，治疗原则以行气活血化痰为主，为抑郁症合并冠心病的临床治疗提供理论依据。

[关键词]抑郁症；冠心病；中医药；炎症。

Abstract Objective:The incidence rate of depression combined with coronary heart disease is increasing year by year, but the survival rate is low. Recently, molecular targeted therapy with nuclear factor kappa-B (NF-κB) as the target has been deepening, and TCM has been clinically effective in the treatment of depression and coronary heart disease, especially in TCM compounds. It can well reflect the characteristics of TCM syndrome differentiation and treatment. This paper reviews the recent literature on the effects of Toll receptor-mediated NF-κB on depression combined with coronary heart disease and the treatment of double heart disease with traditional Chinese medicine. After comprehensive analysis, the conclusion is drawn:TLR4-MyD88-NF-κB pathway plays a vital role in the occurrence and development of depression complicated with coronary heart disease, and under the guidance of traditional Chinese medicine theory, the treatment of traditional Chinese medicine can improve the clinical efficacy of double heart disease, the treatment principle is mainly to promote Qi and blood to eliminate phlegm, providing a theoretical basis for the clinical treatment of depression complicated with coronary heart disease.

Key words Depression; Coronary heart disease (CHD). Traditional Chinese medicine; inflammation

1995年，胡大一［1］在中国国内首次提出心理疾病和心脏疾病同时存在的“双心疾病”，并且在心脏疾病最初建立的5条防线根本上，提出了一条新防线: 即心理防线。随着国内外医学模式的不断进步和精神心理方面探索的不断加深，抑郁等精神因素被发现与心血管疾病关系极其密切。一项2016年的流行病学研究在排除一些干扰选项后得出，患有精神疾病的人群将比正常人群患心脏病的风险高出两倍。研究表明，在其循环系统中发现较高水平的儿茶酚胺的人大多是精神疾患较为严重的患者，儿茶酚胺会影响患者自主神经系统的功能，还会增加血小板聚集和心肌缺血的几率，导致冠状动脉血栓的形成

［2］。如今，全球已知并且得到广泛认可的Toll样受体是一种重要的信号通路，它与免疫系统有密切联系，激活的TLR4-MyD88-NF-κB信号传导能够在病原体入侵或自身免疫应答的过程中起到关键作用［3］，不过该过程将会产生大量的炎性因子从而破坏大脑和心脏的功能[4]。

因此本文章将从TLR4-MyD88-NF-κB信号通路角度出发，分析抑郁症合并冠心病相关中医理论与现代医学的关系，为临床治疗提供理论基础。

1. 现代医学对双心疾病的认识

研究已证明抑郁症和冠心病之间具有双向调节作用，其中的机制有很多种。例如：于佳慧等［5］认为抑郁症和冠心病皆是因为炎症因子引起，炎症是抑郁症或其他精神疾患和心血管疾病之间相互影响的生理学基础。张学娅［6］提出 “下丘脑－垂体－肾上腺皮质” (HPA轴)与抑郁症合并冠心病的发病机理密切相关。曹美群等［7］研究发现，抑郁伴冠心病的遗传机制可能和GNβ3C825T有关，ADDUCING460W基因可能抑郁症合并冠心病可能与ADDUCING460W基因有着密切联系。张晓蕾等［8］使用分组对照将90多例患者进行研究，得到了抑郁症合并冠心病的患者血清中肿瘤坏死因子－α( TNF－α)、 白细胞介素－8( IL－8) 、脂氧素 A4 ( LXA4)、血清髓过氧化物酶( MPO) 、等指标显著提高的结论，证明抑郁症会加重冠心病的炎症反应，且血管内细胞黏附分子升高后又会反过来降低FMD和NMD值，证实了相比普通冠心病患者，冠心病合并抑郁的患者血管内皮受到更大损害。另外，有研究显示，患者如果抑郁状态持续时间较长，就会使交感肾上腺素系统持续兴奋，儿茶酚胺的含量逐渐升高，血小板系统被启动后，进而会释放出大量促血小板凝集和具有收缩血管作用的物质，此类物质会提高全身血液黏稠度，同时会导致引起血管收缩和血栓产生，冠状动脉内血流受到阻碍，血流量会逐步减少，心肌缺血症状逐步显现，严重者可导致一系列心脏症状，例如：心律不齐、心肌梗死、心绞痛，如果抢救不及时，甚至会发生死亡的危险。另外，精神抑郁还会增高外周循环血内皮质醇含量，继而发生血脂指标升高以及胰岛素的抵抗，促进冠状动脉粥样斑块的形成。

2. 中医解析双心疾病

中医从心的两大生理功能即心主神明和心主血脉的观点解析“双心理论”，对标西医的双心中“心理”与“心脏”。心与神志相关的理论早有详细描述，如《灵兰秘典论》中: “心者，君主之官，神明出焉”。可解释为心为五脏六腑的君主，具有统领五脏六腑的作用，所以心脏健康则神志清楚。 亦有《六节藏象论》中: “心者，生之本，神之变也。”可理解为心为生命的根本，神志的变化也与心脏有关。条文中的“心”即为“神明之心”，证明心的功能确实与人的精神状态密切相关。而《素问·痿论》中又有: “心主身之血脉。”条文中的“心”，即为“血脉之心”，指心能够统领全身血脉。《五脏生成论》中明确写到: “诸血者皆属于心”，心脏的搏动致使血液得以行走并濡养全身。心主血脉失司，则可导致血行不畅，继而造成淤血内阻，最后导致胸痹的发生。现代中医认为，西医的抑郁症合并冠心病与中医理论中的心主神明和心主血脉功能的异常是相互对应的。尽管抑郁症在中医理论体系中病位在脑，但仍与心主神志的理论息息相关。冠心病和心绞痛等一系列心脏疾病，则归属于心系疾病“胸痹”的范畴。“胸痹”同时又伴有“郁证”，即称为中医理论中的“双心疾病”。故从中医理论中，心的两大功能来讨论双心疾病的病因病机。中医理论中 : “心主神志”与“心主血脉”是心的两大生理功能。胸痹当属于中医的“心主血脉”功能范畴中脉管、血脉的疾病。《黄帝内经》中有提到 : “心主身之血脉，脉者，血之府也，经脉流行不止，环周不休”。这是中医对心脏、血管、血液的早期描述。由此看出，心是通过心气来推动血液在脉管中运行，血液的流畅行走则可以保证全身各脏腑得到濡养。心主血脉功能失常时，心气不足以推动血脉运行，导致血脉瘀阻，继而发为胸痹。《灵枢·本神》中又有 : “所以任物者，谓之心； 心有所忆谓之意”的说法，充分解释了心具有感知外界事物的功能， 继而做出相应的反馈。由此可见，人体情志变化是受心脏主导支配的。中医一直认为心的“心主神志”和心主血脉”是心脏的功能中相互促进影响的、不可分离的一对重要功能，缺一不可。精血是心主神志的基础。意思就是神依靠血液的来濡养，如果精神没有了精血的滋养，便会出现失神的症状。并且血液运行同样也依靠神的支撑。血液没有了神的支撑便会运行不利。神的变化通常与心气的推动，脉管的通利以及血的运行状况、盈亏转化有关。换句话说，情志的异常变化也会导致心发挥心主血脉功能，严重可发为胸痹。这正是中医理论中的“形神一体观”与“整体观念”。心神与心血互相影响，互相促进，正是中医学对本病病机的认识。文玥［9］研究发现中医理论中的双心疾病可分为8个证型: 肾阳亏虚、脾气亏虚、 痰浊闭阻、阴虚火旺、肝郁气滞、 气滞血瘀、心血瘀阻。白梅等

［10］认为“气郁”“痰湿”“瘀血”是其标，双心疾病的根本则在“心脾两虚”。丁玲等［11］认为抑郁症伴冠心病主要涉及肝和心，然后累及到胃与脾，又与痰浊、气滞、血瘀关系密切。邱俊龙等［12］认为冠心病伴有抑郁的主要证候有: 气滞心胸、痰浊闭阻、心血瘀阻、阴阳两虚、气虚血瘀。李靖靖等［13］研究认为双心疾病的患者多为心肾两虚证和脾虚湿盛证。张秀娟等［14］研究发现冠心病患者术后有一定概率伴发抑郁症，其证型多为肝郁气滞、气滞血瘀、气郁痰滞、气郁化火。陈旸等［15］认为双心疾病的病人证型多为：气滞血瘀、气虚血瘀和气阴两虚证。

3.  TLR4-MyD88-NF-κB信号通路对双心疾病的影响

3.1 TLR4-MyD88-NF-κB信号通路作用机理

1988年，Hashimoto等［16］在一项实验研究中，对发育期的果蝇胚胎进行培养，偶然发现并且成功克隆出一个新的基因，即为Toll基因。这是人类第一次发现并且克隆成功出Toll家族基因，也是生物学上的一次创新发现。1998年Lemaitre 等［17］一项研究发现，果蝇感染真菌或病毒后，免疫系统中的Toll受体在其对抗真菌和病毒过程中发挥着颇为关键的作用，从此开始对Toll受体在免疫系统中的作用机制进行深入研究。1999年Medzhitov等［18］在一项生物学研究中首次发现，人的TLR4受体竟然与果蝇Toll家族基因具有很高程度的同源性。目前世界上发现只有10种人体内TLR受体家族中的蛋白能够介导免疫功能且具有基因表达，分别是TLR10到TLR1。 其中一种就是TLR4，它是一种被大众普遍认知的跨膜受体蛋白，它发挥其免疫识别作用是通过识别病毒亦或是真菌细胞壁中所含成分来完成的。多个亮氨酸序列存在其胞外结构，特异识别病原相关分子模式）［19］和损伤相关分子模式（damage-associated molecularpatterns，DAMP）［20-21］； Toll受体结构域则存在其胞内。有最新研究表明，冠心病与抑郁症的病理过程中，确实有TLR4所参与介导的MyD88信号通路参与其中，其过程为损伤脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）和脂多糖触发TLR4信号［22］，PAMP被TLR4识别后，激活传导信号，最终引起趋化因子和炎性介质的上调，以及心脏炎症因子的增多［23］。

Tanaka等［24］研究证实，TRIF相关接头分子TRAM和MyD88作为干扰素β的TIR结构域衔接蛋白，可以被TLR4介导的信号通路同时诱发传导。而除了TLR3，其他TLR受体都共有MyD88依赖性途径［25］。MyD88作为TLR4重要的下端信号受体和转接蛋白，同时也是NF-κB的重要蛋白，TIR结构域会释放一些炎性信号，进而会被MyD88在胞外接收。IRAK4通过被MyD88作用后，会导致IRAK4被其磷酸化。IRAK4在胞外被MyD88收集后，IRAK1也会被MyD88磷酸化 ，并会对TRAF6产生一系列作用［26］。TRAF6活化后转化生成因子TAB-2 /结合蛋白-1，TAK-1被其启动，并与TGF-β活化激酶1相互结合，TAB-2又作用于NF-κB诱导激酶导致IκB激酶被激活，进而使NF-κB发生活化，同时进入核内开始启动信号传导［27］。

研究发现，NF-κB的存在形式以异二聚体存在，分别为p65与p50两种，正常状态下，抑制蛋白（inhibi⁃torproteinsofNF-κB，IκB）与NF-κB相互结合，其存在于细胞质中是以无活性的形式；当NF-κB被上游刺激信号进行作用的时候，IκB被 IKK诱导发生降解并开始磷酸化，此时无活性的NF-κB被其立即激活。原本隐藏的核定位序列会在NF-κB被活化后暴露出来，脱氧核糖核酸会和进入细胞核内与NF-κB在固定点位结合，开始基因转录过程，在此过程中能够产生并且释放细胞因子。而反过来NF-κB又能被释放出来的细胞因子再作用并激活，如此往复循环，继而正反馈调节形成，使炎症反应级联逐渐增大［28］。

3.2 TLR4-MyD88-NF-κB信号通路与双心疾病

研究表明, 动物或人类在患有抑郁症时脑组织中会产生广泛的炎症反应并损伤神经元[29]。一种炎性因子的抑制剂甚至是增强剂不能抵抗复杂交错的免疫系统,所以我们索性抛弃庞大的免疫系统网络本身，发现其机制并尝试进行干预它上游的一条比较重要的免疫信号通路。MyD88与TLR4受体激活状态相结合,受体IL-1的激酶(receptor associated kinase,IRAK)又会被受体TLR4上的死亡域结合,能够导致IRAK被其活化,以及激活TRAF6,NF-κB诱导激酶可以激活I-κB家族中α、β激酶并被这两种酶酶磷酸化降解,细胞核会被NF-κB轻松进入,发挥其特定效应,TNF-α、IL-6、IL-1等一些炎性因子开始发生转录，炎症反应由此发生。研究显示，产生的炎性因子将致使心脏以及脑损伤疾病的发生

[30]。MyD88可以分为依赖性和非依赖性，但是两种MyD88通路都能够同时被TLR 家族中的TLR4激活，从而炎症分子进行基因编码的受体会被进一步诱导。心肌缺血损伤时，Toll样受体4/核因子κB(TLR4/NF-κB)信号通路被某些应激刺激激活后，细胞内会产生大量的炎性因子和氧自由基，炎性因子和氧自由基是导致冠心病的关键物质，它们进一步磷酸化转录因子以及细胞蛋白，最终加重炎症反应，引起心肌细胞的损伤甚至坏死。研究发现，在心肌缺血再灌注模型的大鼠中，TLR4p65以及炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-a的蛋白表达水平提升显著。而TLR4抑制剂能够降低由心肌缺血再灌注导致的炎症反应，并显著降低炎性因子IL-1β、TNF-a、IL-6的积累和抑制TLR4蛋白和mRNA的表达以及心脏中NF-κBp65的活化。任小鹏等[31]等通过选取大鼠源性H9C2心肌细胞，建立心肌缺血再灌注损伤模型大鼠中，给药组给予右美托咪定治疗，观察心肌细胞生存率情况、心肌细胞形态学的改变以及TLR4、NF-κB蛋白以及炎症因子mRNA的表达情况。结论显示该模型组的大鼠，在其心肌细胞的形态上有更明显的损伤，炎症因子IL-6mRNA、TNF-a IL-1β的表达量也明显提高，TLR4、NF-κB蛋白的表达也显著升高。而给药以后，均能够改善。

4. 中医药对双心疾病的影响

大量研究表明，含有生物碱类以及单萜和三萜类的中药例如：黄连、薤白、瓜蒌等，可以抑制炎症反应中下游调节蛋白MyD88的表达，进而影响NF－kB的IκB磷酸化以及P65蛋白的表达，通过控制NF－kB的活性，来下调IL－1β、TNF－α、IL－6等炎性因子的表达，发挥了血管与海马保护机制，起到抗抑郁与冠心病的作用，此为中药影响TLR4-MyD88-NF-κB通路治疗双心疾病的过程。而抑郁合并冠心病的中医治疗思路应从两个方面入手。一方面要调节患者情志，继而濡养心神，恢复其心主神志的功能，进而心气推动血液运行有力; 二是: 祛瘀行气化痰。大量有效的临床经验方证明了这一点，比如上海中医药大学龙华附属医院采用的调心方是由甘麦大枣汤和瓜蒌薤白半夏汤加减化裁而成，通过丹参祛瘀活血、瓜蒌散结豁痰、薤白通阳行气加之小麦、合欢花、酸枣仁养心安神，证候改善率为87.88%。佛山市中医院拟定的活血安神方中：加入了能够疏肝理气的柴胡，可以活血养血得当归和川芎，然后加酸枣仁、百合可以平复紊乱的心神，具有宁心安神的功效，结果显示中医证侯疗效总有效率为96.77%。此外，《伤寒论》中的经典方: “伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”柴胡黄芪清透邪郁、大黄破癥瘕祛瘀加之龙骨、牡蛎、铅丹镇惊安神，通过文献统计meta分析发现其临床总有效率达88%，比常用西药组的有效率更高。临床上当贯彻心主血脉与心主神明同时治疗的方法即“双心同治”，有研究显示，此方法在临床治疗上发挥了非常好的作用。

小结

心两大生理功能是导致双心疾病发生、发展、相互转化的关键，“心主血脉”与“心主神明”在病理上相互影响互为因果，共同促成双心疾病，病理互损是郁证和胸痹发生的主要病因病机。心作为五脏的君主之官，神志疾病日久不愈，逐渐造成心主血脉功能失调，患者情志不畅，日久伤心造成心供血功能失调，进而淤血阻络，最后发为胸痹。此为郁证日久情志所伤，导致血运不畅引发胸痹的病理过程。研究显示，冠心病病人如果同时患有抑郁症，其冠心病预后情况也不容乐观，其机制可能与自主神经功能紊乱、应激刺激后炎性因子分泌增多、血管内皮损伤、心率变异性增高等一系列因素相关。因此，心主血脉与心主神明功能的失常，与抑郁症合并冠心病发病密切相关。由此，可以从解郁化淤角度来治疗双心疾病。

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基金资助：辽宁省自然科学基金计划重点项目（20180530079）

作者简介：牛锡川（1995-），男，辽宁中医药大学硕士研究生，研究方向：针刺机理的研究。E-mail：654905493@qq.com

通讯作者：王颖（1964-），男，硕士，教授，研究方向：针刺机理的研究。。E-mail：wangrying@126.com