肛管直肠恶性黑色素瘤的诊疗

肛管直肠恶性黑色素瘤的诊疗

何建林，丁美胜，彭胜建，陈银   ,通信作者：方锡才

宣城市人民医院肛肠科安徽 宣城 242000

  摘要  肛管直肠恶性黑色素瘤（ARMM）是一种少见的侵袭粘膜黑色素细胞的恶性肿瘤，发病机制尚不清楚。手术切除仍是治疗的主要手段，方式的选择尚有争议。基于疾病生物学和免疫学的研究进展，近些年来分子靶向治疗以及免疫治疗成为研究热点。

一、流行病学

  肛管直肠恶性黑色素瘤（ARMM）中10%患者生存期不足5年。在大约三分之二的病例中，ARMM常常被误诊，最常见的是痔疮、肠息肉与直肠癌。典型的症状是因为肛门瘙痒、肛周疼痛或可触及的痔疮、直肠息肉。ARMM只占所有黑色素瘤的1.3%和粘膜黑色素瘤的16.5%的[1]。病变可影响肛管、直肠，但绝大多数肿瘤位于肛缘。有学者指出无色素的黑色素瘤在视觉检查中只是部分缺乏色素[2]。无色素化的ARMM可在病变周围出现一些色素沉着，由于诊断困难和侵袭性，预后较差。

二、病因及发病机制

黑色素细胞来源于神经外胚层多功能神经嵴细胞。粘膜黑色素细胞不仅参与抗微生物防御，还参与免疫应答防御，同时也起到免疫的保护作用。免疫调节是由于其可以释放IgA、细胞因子和自然杀伤因子以及树突状细胞[3]。一些学者认为恶性黑色素瘤是由肠道内某些细胞突变而来。另有学者提出恶性黑色素瘤起源于神经嵴，在胚胎发育过程中向表皮基底层和毛囊迁移[2]。

三、诊断及临床变现

由于临床表现的非特异性，ARMM的诊断仍然困难。病史的采集对诊断恶性黑色素瘤有一定的提示意义，如有没有原发部位的恶性黑色素瘤、有无典型的黑色素细胞病变、有无增大淋巴结等。恶性黑色素瘤诊断前的症状与痔疮、肠息肉类似，例如：1、通过肛管排出粘液和血液。2、肛门疼痛或不适。3、直肠充盈或不完全排空。4、肿瘤外化与肠道习惯改变。5、瘙痒。6、大便改变。7、腹股沟肿块。

ARMM的诊断主要通过病理活检以及免疫组织化学染色。结肠镜检查结合活检及随后的病理检查可以提高ARMM诊断的准确性。组织学和免疫化学是金标准的诊断方法。组织学检查表现为细胞类型、黑色素沉着程度、有丝分裂指数。粘膜黑色素瘤在细胞核内多形性强，呈上皮样纺锤形，常表现为黑色素颗粒。目前尚未发现肛管直肠恶性黑色素瘤特定分子标记物。近年来研究热门的有S-100B蛋白、黑色素瘤抑制剂活性蛋白（MIA）烯醇化酶、肿瘤相关抗原免疫复合物和最近的软骨糖蛋白39（YKL-40）等[4]。

四、影像学诊断

在ARMM中诊疗中，使用多种影像诊断技术评估原发性灶大小、转移和治疗前后的反应。超声(US)，超声内镜(EUS)，计算机断层扫描(CT)磁共振(MRI)，正电子发射断层摄影(PET均)有助于诊断。EUS检查有助于评估病变大小，肠壁内外的侵入水平和深度。在EUS中，病变显示为起源于粘膜的肿块，内部回声不均匀或低水平。病变表现出不规则的边缘和粘膜下的不同程度渗透[5]。CT对肝转移的诊断有较好效果，增强显示在动脉期快速增强和静脉期衰减[6]。PET /CT可以评估转移部位，对疾病的分期和治疗有所帮助。MRI用于直肠肛管黑色素瘤患者的术前分期，特别是用于转移病灶的检测，例如肝转移的病人是否伴有肠壁入侵。

五、外科治疗

首选的治疗方法是手术切除;然而,标准的手术方式和确切的淋巴清扫尚未达成统一。直肠肛管恶性黑色素瘤的5年生存率是4% –31% 。即使彻底切除进行化疗，但中位生存期大致为16 ~ 28个月[7]。关于淋巴结清扫也存在一定的争议。当前不主张预防性腹股沟淋巴结清扫，因为预防性清扫不会提高 患者生存期，反而会发生淋巴漏，下肢浮肿等情况，影响患者生活质量。有研究表明确保长期生存的条件是:最大肿瘤直径<5厘米；肿瘤侵犯深度为固有肌层；广泛的淋巴结清扫，不管存在或不存在淋巴转移[8]。外科手术治疗包括腹会阴切除(APR)，广泛的局部切除(WLE)和内镜下粘膜切除(EMR)。EMR在某些情况下可以去除部分局部黑色素瘤而使得患者长期生存[9]。WLE的复发率最低且不危及局部功能，尽可能的保留肛门括约肌。APR常伴随高的并发症。有研究表明，在接受APR和WLE治疗的患者之间没有显着的生存差异[10]。

近年来，微创外科技术的发展带动了许多新型外科技术的发展。TME（直肠全系膜切除术）技术逐渐走进外科医生的视线，特别是在低位肿瘤中，该手术方式可使特定的患者受益[11]。

六、放化疗及靶向治疗

肛管直肠恶性黑色素瘤对于放疗或化疗的益处存在着高度的不确定性。在过去的几十年里，比如用α-干扰素进行免疫治疗，117铯近距离放疗、长春新碱和盐酸尼莫司汀化疗等[12]。在转移性黑色素瘤的治疗中，白细胞介素-2 (IL-2)，单独或联合使用化疗或生物疗法是标准疗法。干扰素和白细胞介素-2对10% - 20%的粘膜恶性黑色素瘤患者有效[13]。

另外免疫靶向治疗也是近些年来的研究热点方向。c-Kit原癌基因被证明表达在大多数的恶性黑色素瘤中。Hodi FS等学者报道c-Kit抑制剂在部分KIT突变的直肠黑色素瘤患者中治疗效果良好

[14]。针对信号通路BRAF及其下游的抑制分子，如MEK，可能使MAPK通路失活。约40-50%的转移性黑素瘤出现MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)的激活路[15]。

黑色素瘤是一种高度血管生成的肿瘤。抗血管生成治疗已被证实是一种有效的方法潜在的战略。越来越多的临床试验已经纳入晚期贝伐珠单抗联合紫杉醇钠以及转移性黑色素瘤[16]。大多数是直肠肛管黑色素瘤和黑色素瘤粘膜已经转化为皮肤黑色素瘤。新的靶向治疗和免疫治疗正在进一步的研究中。

七、结语

APMM 是一种罕见的肿瘤，容易被误诊，侵袭性强，早期容易发生转移，预后极差。 所以对于因便中带血或者肛门周围不适而就诊的患者一定要警惕APMM的可能，以免延误最佳的治疗时机。

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