子宫内膜癌分子分型研究进展

子宫内膜癌分子分型研究进展

王海军，赵斐玥，陈冲，席竟尧，孟红静，曲芷怡，宋娜△通讯作者

新乡医学院基础医学院病理学系， 河南新乡453003

摘要：子宫内膜癌是常见的妇科肿瘤之一，严重危害女性健康安全。传统的分型主要根据有无雌激素刺激将子宫内膜癌分为Ⅰ、Ⅱ两型，涵盖了全部种类的子宫内膜癌。随着临床检验技术的发展与分子生物学的进展，为满足更为精准的临床诊疗需要，子宫内膜癌需要准确的分子分型。TCGA首次提出的子宫内膜癌分子分型，将子宫内膜癌分为四种亚型。本文就目前临床上的子宫内膜癌分子分型方法进行综述，以便读者更好地理解和掌握。

关键词：子宫内膜癌，分子分型，研究进展

子宫内膜癌是一种发生在子宫内膜上的恶性肿瘤，也是最常见的妇科肿瘤之一。子宫内膜癌的发病率在我国仍在逐年上升，据统计数据估计，2022年，我国新增子宫内膜癌患者高达八万余人，而同年因罹患子宫内膜癌而去世的人数接近两万人[1]。在子宫内膜癌的治疗中，其不同的分子分型一直是重要的临床诊断依据。早在1983年Bokhman就根据有无雌激素刺激和相关临床病理学特征等依据将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型[2]，再后来世界卫生组织WHO在2014年根据显微组织病理学形态特征将子宫内膜癌分为子宫内膜样癌、浆液性癌、粘液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤等。这两种临床分型虽在一定程度上规范了临床治疗，但都不能有效满足临床精准治疗需求。随着分子病理学时代的到来，各项现代分子生物学技术的应用，子宫内膜癌需要更为精确的分子分型以满足其临床诊疗需求。2013年美国癌症基因组图谱（TCGA）通过高通量测序技术对不同种类的子宫内膜癌进行分子生物学基因的分析，提出新的子宫内膜癌的分子分型方法[3]。本文就子宫内膜癌目前临床的分子分型进行综述，为医务工作者提供参考。

1. 子宫内膜癌的传统分型

Bokhman早在1983年根据有无雌激素刺激和临床病理学特征等依据将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型[2]，这也是子宫内膜癌最早的分型。Ⅰ型主要包含1~2级的子宫内膜样癌，预后较好。Ⅱ型主要有浆液性腺癌、透明细胞癌和癌肉瘤等。虽然发病率较Ⅰ型低，但预后差，死亡率高。传统的二元分型对子宫内膜癌的分型有着重要的临床意义，但这两种亚型存在相互重叠的类型，且部分肿瘤很难归于这两类中任何一种。同时子宫内膜癌的组织病理学诊断存在较大的观察者误差，一些高级别肿瘤的形态难以区分，这就导致在临床治疗中不同医生对同一样本的诊断结果存在不同，可能会造成误诊误治等较为严重的后果。在2014年，世界卫生组织（WHO）根据组织学类型将子宫内膜癌分为子宫内膜样腺癌、黏液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、神经内分泌癌和未分化癌等。WHO的组织学分型和Bokhman的传统分型之间也有一定的联系，WHO组织学分类中Ⅰ型子宫内膜癌主要包括子宫内膜样腺癌及黏液性癌；Ⅱ型子宫内膜癌主要包括浆液性腺癌、透明细胞癌，癌肉瘤及未分化癌等。组织病理学类型是诊断子宫内膜癌的重要依据，但由于肿瘤形态学多变、异质性大等问题导致不同病理医生的解读不同，会出现子宫内膜癌病理类型诊断不同的情况，这也为临床诊断治疗带来了极大的不便与困惑。

2. 子宫内膜癌的分子分型及进展

2013年， TCGA基于癌症基因突变谱将子宫内膜癌分为POLE基因突变型、微卫星不稳定（MSI）高突变型、低拷贝数型（CN-L）和高拷贝数型（CN-H）这四种分型，其中POLE突变型预后最好，CN-H预后最差[3]。

（1） POLE突变型：POLE基因编码具有DNA聚合酶活性和核酸外切酶校正活性的DNA聚合酶ε（POLE），在DNA复制和碱基错配的识别和修复具有重要作用。POLE基因突变时，导致基因突变增加进而诱发肿瘤发生。目前在多种肿瘤中均能检测到POLE基因突变，其中，子宫内膜癌是POLE基因突变比例最高的肿瘤，达到7%~12%。在高级别子宫内膜样癌中，突变率达到15%。POLE基因最常发生突变的区域位于第9、11、13、14号外显子，其经典突变位点有11个，主要突变位点有五个，包括P286R、V411L、S297F、S459F和A456P。研究表明，POLE突变型子宫内膜癌患者其预后比其它三个亚型好，即使组织病理学形态为恶性度较强的高级别肿瘤。另外，在POLE突变肿瘤中存在p53突变，这部分病例仍然属于POLE突变型，其预后与单纯POLE突变型患者预后相同，均为良好。

（2）微卫星不稳定（MSI）高突变型：这类肿瘤由碱基错配修复基因（MMR）突变引起的微卫星不稳定导致，特征为高频突变。微卫星不稳定为肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。若错配修复蛋白基因突变引起错配修复蛋白功能受损，会使个体突变率增高，从而导致体细胞微卫星不稳定。该类型肿瘤预后中等，比POLE突变型预后较差。

（3）低拷贝数型（CN-L）：该类肿瘤的主要特征为低频突变，微卫星稳定，低突变负荷，低拷贝数变异，p53基因野生表达。低拷贝数型在所有G1和G2 子宫内膜样癌中占比相对较高，在全部亚型中预后仅次于微卫星不稳定型，预后中等。CN-L最常见的突变基因为CTNNB1，其突变率高达52%。该基因的突变会引起WNT信号通路功能异常，从而导致肿瘤发生。

（4）高拷贝数型（CN-H）：该类肿瘤特征是高染色体拷贝数与较低的体细胞突变率，有高频的p53和PIK3CA等基因突变。其中p53基因为一种抑癌基因，能够诱导细胞凋亡、抑制细胞生长、调节转录，p53基因突变大多提示预后不良。10%~20%的子宫内膜样癌和90%的浆液性癌中会发生p53基因突变。高拷贝数型包含了几乎所有浆液性腺癌、高级别子宫内膜样癌、低级别子宫内膜样癌和混合型子宫内膜癌，在子宫内膜癌中占比约为26%，患者的预后在四种分型中最差。

3. 未来与展望

TCGA分型推动了现阶段临床子宫内膜癌分子分型的精准性，但受限于成本问题、操作难度和未涵盖全部类型的子宫内膜癌等原因，TCGA分型在临床诊疗的应用有一定限度。以TCGA的分子分型为基础，2015年Talhouk等提出了ProMisE分型，简化了检测步骤，降低了操作难度；2017年，Parra-Herran等提出了Parra-Herran分型。以上两种分型均能代替TCGA分型，通过免疫组化检测TP53和MMR替代TCGA分型所需的高通量测序技术，极大降低操作难度。不同在于ProMisE分型是首先进行MMR免疫组化检测，再进行POLE基因检测；而Parra-Herran分型则先进行POLE基因检测，再进行MMR免疫组化检测[4,5]。子宫内膜癌的分型由传统的Bokham分型、WHO的组织学分型再到现阶段的基于TCGA的分子分型、以及经过简化的ProMisE分型和Parra-Herran分型，都是顺应临床治疗和对于疾病研究发展的需要。各种分型都有其独立性和特殊性，各类分型互相补充又存在一定的联系。同样，目前的几种分子分型涵盖样本并不完全，细胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤等组织学类型尚未被分子分型分类归纳，尚需继续深入研究。

参考文献：

[1]Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022, 135:584-590.

[2]Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983,15:10-7.

[3]Cancer Genome Atlas Research Networ. Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature.2013,497:67-73.

[4]Talhouk A, McConechy MK, Leung S, et al. A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer. 2015,113:299-310.

[5]Parra-Herran C, Lerner-Ellis J, Xu B, et al. Molecular-based classification algorithm for endometrial carcinoma categorizes ovarian endometrioid carcinoma into prognostically significant groups. Mod Pathol. 2017,30:1748-1759.

基金项目：新乡医学院省级大学生创新创业训练计划项目一般项目（202210472054）。

通讯作者：宋娜