替格瑞洛中间体有关物质的合成及结构分析

替格瑞洛中间体有关物质的合成及结构分析

李官洪

身份证：511521198506275252

摘要：替格瑞洛是一种在临时上进行急性冠脉综合症治疗的药物，具有显著的效果。分析替格瑞洛关键中间体的核查路线以及主要的结构特征，通过合成四个相关物质对其进行来源分析处理，则可以确定通过定向合成以及柱色谱的方式进行分离纯化可以获得四个相关物质，这种方式具有一定参考价值。替格瑞洛中间体有关物质的关键结构，直接影响替格瑞洛原料药的合成产品。通过研究分析了解其相关内容，对于药品品质的质量控制来说具有重要的价值与意义。

关键词：替格瑞洛；中间体；有关物质；合成；结构

替格瑞洛是一种血小板手提抗结剂，原研公司为阿斯利康，在临床上主要就是进行急性冠脉综合症的治疗，其可以有效的降低因为心血管血栓等疾病的发生率。替格瑞洛在临床上应用其与相关代谢产物均可逆的与ADPP2Y12的受体相关结合，在临床上具有抗血小板凝聚的作用。其效果显著，具有强大的抗血小板聚集功能。

一、替格瑞洛中间体有关物质分析

（一）生物法

通过生物法进行研究，有效的替代了起始物料2的合成研究，此种方式在处理中可以有效的降低整体的成本，也避免了有毒试剂产生的不良影响，对于环境保护具有重要价值。在处理中应用生物法可以有效的降低操作危险性，充分的保障了生产的安全性。相对于远路线在对化合物4的核查处理中，应用叔丁醇钠替代了氢化钠，这样则可以有效的提高操作的安全性，降低了安全隐患问题。

（二）替格瑞洛中间体有关物质分析

通过分析合成路线以及相关反应条件则可以了解到，四个相关物质主要来源如下：

第一，有关物质结构研究

Imp-1 主要是因为在反应中叔丁醇纳吸潮而产生了氢钠华纳，这样则会造成化合物4的酯基水解出现了杂质的问题；Imp-2主要就是化合物4与叔丁醇产生了酯交换反应而产生的杂质；Imp-3则主要就是化合物5中含有的苯基侧链受到次氯酸钠的影响而出现的过渡氧化的问题，这样则会导致出现了环丙基碳-碳键出现了断裂而形成的一种杂质；Imp-4主要就是化合物5受到霍夫曼重排反应影响而产生的一种异氰酸酯中间体，其与化合物1产生的一种亲核加成的物质，属于一种副产物。其具体结构如图1所示。

图1四种化合物结构图

第二，有关物质合成路线

基于相关分析，通过定向合成发展制备Imp-1，也就是对化合物4作为主要的原料，通过氢氧化钠水溶液进行处理，通过加热水解之后在通过柱色谱进行纯化制备处理，其主要结构通过质谱以及核磁共振谱进可以确认为环丙基甲酸。其具体合成路线如下图。

图2.有关物质合成路线图

第三，相关物质主要来源

通过制作获得的粗品，其中所含的Imp-2比例较高，在处理中可以通过柱色谱对其进行分离纯化获得，其主要结构通过质谱以及核磁共振谱可以确证为-1-环丙基甲酸叔丁酯。在处理中Imp-2的主要来源如图所示。进行Imp-3的相关物质制备处理，根据原有反应条件进行处理，其合成的化合物1粗品中所含有的Imp-3的含量为3.6%，在处理中通过氯酸钠进行处理，将其原有的2倍提升到6倍，其中获得的Imp-3杂质含量显著提高，提高为15.0%。通过柱色谱分离纯化则则可以确定其结构通过质谱以及褐色共振谱确证为3,4-二氟苯甲酸。对Imp-4相关物质进行制备处理中，可以发现其整体含量受到氢氧化钠用量的影响，氢氧化钠用量减少则会呈现显著的增加趋势。因此，在实践中可以通过对氢氧化钠用量进行调整的方式达到增加化合物1中粗品中相关物质Imp-4的含量，利用柱色谱对其进行分离纯化则可以获得1-{ ［(1Ｒ，2S)-2-(3，4-二氟苯基) 环丙基］-3-(1Ｒ，2S)-2-(3，4-二氟苯基) 环丙基} 脲。

二、合成试验

核磁共振谱在应用中主要为400MHz以及600MHzBruker 分析仪进行处理，其中TMS为内标。质谱主要应用Agilent  6210系列四极杆质谱仪及Bruker Daltonics  Solarix 7. 0T质 谱 仪 测 定。在处理中应用的化学试剂未经特殊说明均为常见的化学纯或者分析纯。

（一）环丙基甲酸的制备

在处理中将化合物4添加到100ml质量分数为10%的氢氧化钠的溶液中，温度为60℃，共反应4小时，在反应完毕之后在通过浓盐酸进行酸碱度的调节，将PH值调节到6.5,应用甲苯进行萃取处理，合并有几层，在处理中通过减压蒸出溶剂则可以获得粗品。在将粗品通过柱色谱进行分离处理，则可以获得Imp-1 7. 0 g，纯度为98.3% 。

（二）Imp-2的制备

Imp-2主要为环丙基甲酸叔丁酯。在对其进行制备处理中，首先在四脖瓶中添加化合物2，以及50ml的甲苯，在添加40ml的质量分数10%的氢氧化钠水溶液。反应2小时之后，通过HPLC进行原料的监测处理，其含量要小于1%。添加20ml饱和氯化钠的水溶液，静置分层，在有机层中应用污水硫酸钠对其进行干燥处理，处理完毕之后进行过滤处理，在进行减压蒸部分溶剂，最后则可以获得化合物3中的甲苯溶液，然后添加叔丁醇钠，缓慢滴入 膦 酰 基 乙 酸 三 乙 酯 ，在60℃的条件之后反应14小时。然后在加入50ml的水进行淬灭反应，对其静置分层处理，水层要应用100ml的甲苯进行萃取处理，合并有几层，在应用饱和氯化钠溶液进行洗涤处理，减压蒸出溶剂，则可以获得呈现棕色油状状态的物质， 质量为11.8g,其中Imp-2含量为 8.3%。然后通过柱色谱进行分离纯化处理则可以获得Imp-20.6g,其纯度为97.2%。

（三）3，4-二氟苯甲酸(Imp-3) 的制备

四颈瓶中分别添加25ml质量分数为30%的氢氧化钠水溶液，其中次氯酸钠水溶液为53.1g,其有效氯含量参数为13.3%。在30℃的环境下分别分批次的添加化合物5.添加完毕之后要反应12小时，HPLC监测获得的原料含量则要小于2%。然后在将反应液进行冷却处理，温度为0-5℃的区间范围，其控温不得高于10℃。通过浓盐酸进行酸碱度的调节处理，其PH值为8.0-9.0.然后在添加100ml的二氯甲烷，对其静置分层处理，水层则要应用二氯甲烷进行萃取处理，合并有机层，对其进行水洗，减压蒸出溶剂，则可以获得黄色油状物质，5.3g。利用柱色谱对其进行分离处理纯化之后则可以获得Imp-3 0. 5 g。其纯度为98.3%。

（四）Imp-4的制备

在处理中要在四颈瓶中分别依次添加25ml的质量分数为10%的氢氧化钠以及次氯酸钠水溶液。在温度为30℃的时候分批次的添加化合物5.然后在根据要求进行制备处理则可以获得黄色油状物，质量为5.8g.通过柱色谱进行处理对其进行分离纯化之后获得Imp-4 0. 9g，纯度为98. 6%。

结论：

通过对替格瑞洛关键中间体的工艺路线分析了其主要的杂质来源，定向合成了相关物质，通过分析可以想相关物质合成环丙胺质量研究，通过对照研究的方式则可以有效的了解其存在的问题。通过对照研究的方式可以有效的为相关工艺优化、质量提高提供参考；对于原料药质量控制管理，提高工艺稳定性等研究具有参考价值。

参考文献：

[1] 柳箫, 董明明, 张福利,等. 替格瑞洛中间体有关物质的合成及结构确证[J]. 中国药物化学杂志, 2022(008):032.

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[3] 黄燕鸽, 袁君, 游庆红,等. 一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体:, CN107513070A[P].

[4] 张令铎. 新型抗凝血药替格瑞洛的合成[J].  2020.