Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变1例并文献复习

Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变1例并文献复习

赵引,  ,李嘉

（ 皖北卫生职业学院 安徽宿州 234000 ）

[摘要] 目的 探讨Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变的疗效。 方法 回顾性分析宿州市第一人民医院例复发难治性AL型淀粉样变使用Dara-BCD方案诊疗经过。 结果 治疗后患者血清学指标较入院时有明显改善，已恢复至正常范围内。 结论 Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变疗效显著，虽然远期疗效不明，但Dara单抗的使用仍建议不必多发性骨髓瘤（MM）。

[关键词] Dara-BCD方案；   AL淀粉样变性；   疗效

AL型淀粉样变性，即免疫球蛋白轻链型淀粉样变性，是由单克隆浆细胞产生的游离轻链（κ链和λ链，其中以λ链较常见）异常折叠，形成的类似淀粉样的物质沉积在患者的心、肾、肝、皮肤、软组织中，导致组织或器官中出现功能障碍[1]。AL型淀粉样变性发病率低、诊断较困难，且初诊时多数患者肾脏受累最明显，故易被误诊为原发性肾病综合征[2]。该病治疗效果常以治疗前后血液中单特异性游离轻链κ链和λ链指标及κ/λ比值的变化来评估。本文就1例复发难治性AL型淀粉样变患者，使用Dara-BCD方案（Dara：达累托尤单抗）治疗后取得了显著疗效进行介绍，旨在为AL型淀粉样变性临床治疗提供借鉴。

1病例资料

患者，女，70岁，6年前于南京军区总医院经肾脏活检确诊为AL型淀粉样变性（λ链增高为主）。初始LD方案（来那度胺+地塞米松）治疗3年，后复发，再改用马法兰治疗5.5个月，效果不佳。2019/09-2020/04入住徐州医科大学附属医院采用BD方案（硼替佐米+地塞米松）治疗2疗程，血清学指标趋于正常，后责任医生建议定期巩固化疗，因疫情等原因，仅在2021/02、2021/07分别巩固1疗程，2021/07巩固治疗期间血清学指标仍较稳定：λ=33.64mg/L，κ=7.21 mg/L，κ/λ= 0.27。（备注：λ参考值6～20mg/L，κ参考值7～23mg/L，κ/λ参考值0.7～1.6）。但2021/11，患者自感身体不适，下肢浮肿，浑身乏力。于2021/11/08经合肥金域医学检验实验室血清学指标检测提示：λ=83.96mg/L，κ=13.16 mg/L，κ/λ= 0.16，后经咨询相关医师，患者居家自服泊马度胺+地塞米松治疗，计2疗程（1月/1疗程），第1疗程效果可，第2疗程应用后效果欠佳，考虑药物耐受。2022/01，开始口服伊沙佐米+地塞米松治疗，共2疗程（1月/1疗程），第1疗程有效，第2疗程效果较差，2022/04/23复查游离轻链进行大幅度上升：λ=180.87mg/L，κ=9.12 mg/L，κ/λ= 0.05。

2022/05/01入住宿州市第一人民医院血液科，入院后进行相关检查。查体：①神清、精神可、慢性面容、皮肤黏膜无黄染、浅表淋巴结无肿大、双瞳孔等大等圆，直径3mm，光反射灵敏；②颈软，气管居中、甲状腺无肿大、胸廓对称、双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；③心前区无隆起，心率83次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；④腹部平软，肝脾肋缘下未触及，无压痛及反跳痛，脊柱四肢无畸形，四肢肌力肌张力正常，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查：①尿常规+尿沉渣分析，颜色（淡黄色）、浊度（清晰）、沉渣红细胞（0/ul）、沉渣白细胞（2/ul）；②大便常规隐血试验：颜色（黄褐色）、白细胞（阴）、红细胞（阴）、隐血试验（阴）；③血常规+网织红：白细胞3.23×10~9/L↓、中性粒细胞数1.44×10~9/L↓、红细胞计数4.17 ×10~12/L、血红蛋白93.00g/Ll、血小板计数142.00×10~9/L；④肝肾功能：谷丙转氨酶16IU/L、谷草转氨酶18IU/L、总蛋白59.9g/L↓、白蛋白38.2g/L、尿素5.35mmol/L、肌酐57μmol/L、尿酸229μmol/L、葡萄糖4.49mmol/L、总胆固醇7.25mmol/Lt、甘油三酯1.54mmol/L；⑤心肌酶：肌酸激酶35IU/L、肌酸酶同工酶11IU/L；⑥凝血功能：凝血酶原时间13.1秒、D-二聚体0.5mg/L、免疫球蛋白IgA<0.10g/L、免疫球蛋白IgG4.82g/L、免疫球蛋白IgM<0.20g/L；⑥尿轻链两项测定：尿轻链Kappa定量<7.43mg/L、尿轻链Lambda定量<4.06mg/L；⑦骨髓细胞学显示浆细胞占3%，提示骨髓象红系增生稍减低、骨髓流式细胞学可见0.83%单克隆浆细胞、血清免疫固定电泳显示入泳道发现沉淀条带、血清蛋白电泳发现M蛋白、24h尿蛋白425.25mg；其他：左侧多根肋骨骨质扭曲、肝脏多发囊性灶、胆囊底壁稍厚胆囊多发结石。

2

Dara-BCD方案治疗

综合患者病史以及机体状况，责任医师建议使用Dara-BCD方案治疗，即硼替佐米1.3mg/m2，D1、4、8、11+地塞米松20mg,D1-2、4-5、8-9、11-12+达雷妥尤单抗400mg,D1-2、8+环磷酰胺300mg/m2；辅以护胃、保肝、止吐、祛痰等对症处理治疗，治疗过程顺利。患者于2022/05/16复查血清学指标显示：λ=51.80mg/L，κ=6.10 mg/L，κ/λ= 0.12，结果表明Dara-BCD方案有效。2022/06/01入院再次使用Dara-BCD方案治疗1疗程，于2022/06/27复查血清学指标显示：λ=21.86mg/L，κ=5.68 mg/L，κ/λ= 0.26，血清学指标已恢复至正常值范围，考虑到Dara-BCD方案是否能维持较长时间疗效，患者自我决定每月复查1次血清学指标，于2022/08/02、2022/09/12复查显示血清学指标均在正常范围内，并听从责任医师建议于2022/09/30入院使用Dara-BCD方案巩固1疗程，并于2022/12/10复查血清学指标：λ=17.07mg/L，κ=6.46 mg/L，κ/λ= 0.39。

3 讨论

AL型淀粉样变性由于病因、发病机制尚不明确，目前治疗通常参照多发性骨髓瘤（MM）治疗方案，随着MM患者治疗新药的不断出现，AL型淀粉样变性患者生存期较之以往较大的提升，尽管如此，有研究表明，确诊AL型淀粉样变性患者2年内死亡率仍高达40%[3]。Dara单抗作为人源化的抗CD38单克隆抗体，能结合骨髓中表达CD38的浆细胞，并阻碍其生长[4]。而CD38在AL型淀粉样变性患者骨髓中的浆细胞也表达，故而Dara单抗治疗AL型淀粉样变性是有理论依据的。

在AL型淀粉样变性治疗过程中，快速的、持续性的血液学的应答是至关重要的，因为只有在血液学缓解的情况下，累及的脏器功能才有可能进一步缓解。查询文献可知，Dara单抗在AL型淀粉样变性中治疗已取得了部分研究成果，但多为资料回顾性分析，如任贵生等[5]采用Dara单抗+地塞米松治疗复发难治性AL型淀粉样变，血液学缓解效果明显，安全性高，且在短期随访中发现不发呢患者器官功能等到改善，但缺乏长期疗效证据。沈恺妮等[6]研究发现基于Dara单抗为主联合用药方案，对于复发难治性AL型淀粉样变治疗血液学缓解快速, 不良反应少，但Ⅲb期（梅奥分期）患者仍有较高的早期死亡率。不难看出，目前对于Dara单抗在AL型淀粉样变性治疗中因病例数较少，随机对照试验开展困难，仍缺乏统一的、规范的推荐方案。BCD方案临床实践证实已较为成熟，也是新确诊AL型淀粉样变性的优先推荐方案。考虑到本病例对蛋白酶抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米）可能产生了一定的耐受性，如果再单独联用环磷酰胺效果可能不会太好，故而采用了Dara-BCD方案。该方案在既往研究中对于初治的AL型淀粉样变性效果显著，安全性高，且可维持较长时间血液学缓解。但本例属于复发难治性患者，虽然治疗后血液学应答效果不错，但远期疗效仍然未知，因此，责任医师建议患者3个月定期化疗1疗程，以巩固治疗效果和减缓Dara-BCD方案可能存在的耐受性。Dara单抗治疗后对于脏器的缓解如何？有研究表明Dara单抗治疗复发难治性AL型淀粉样变性患者，累及的心脏获得首次及最佳反应的中位时间分别为12.8～20 周及44～67.2周，而肾脏获则为18～24周及51. 6～54周[7]。显然，脏器功能的恢复出现时间较晚，且有研究发现仅有部分患者有脏器缓解的可能，在一项中位随访6个月的研究中，肾脏、心脏的缓解率仅为24%、22%。然另有研究表明只要患者血液学仍有较好的应答表现，治疗后6～12个月即使器官反应不佳也无需改变治疗方案[4]。关于Dara单抗的不良反应，本例患者在第1个疗程时出现了较为明显的输注反应，并有中性粒细胞减少，血小板减少情况出现，这与说明书标注一致，给予对症处理后，患者总体可耐受。之后的2疗程输注反应已明显减轻，故而责任医师建议患者第1次使用时，应将首剂量分成连续2日给予。

综上所述，对本例复发难治性AL型淀粉样变患者采用Dara-BCD方案治疗，不良反应可耐受，血液学缓解显著，但远期疗效不明，有待进一步观察。另外，由于AL型淀粉样变性较MM而言，骨髓中浆细胞比例正常或轻度升高，故而肿瘤负荷较小，因此，我们建议AL型淀粉样变性Dara单抗的使用不必参照MM使用方案，而是采取在其血液学完全缓解后，依据患者病情，定期巩固的方案，本建议仅供参考。

参考文献

[1]沈元元,张青,陶千山,等.淀粉样变性患者临床特征、治疗效果及预后[J].临床军医杂志,2021,49(7):757-759.

[2]刘芳,袁钟.系统性淀粉样变性误诊一例[J].海南医学,2018,29(18):2651-2652.

[3]Muchtar E,Gertz MA,Kumar SK,et al.Improved outcomes for newly diagnosed AL amyloidosis between 2000 and 2014: cracking the glass ceiling of early death.Blood,2017,129(15): 2111-2119

[4]DURER C,DURER S,LEE S,et al.Treatment of relapsed multiple myeloma:Evidence-based recommendations[J].Blood Reviews, 2019.39.100616.

[5]任贵生,郭锦洲,赵亮,等.达雷妥尤单抗治疗复发难治性系统性轻链型淀粉样变性的疗效和安全性观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2021,30(3):205-210.

[6]沈恺妮,苗会蕾,高雅娟,曹欣欣,周道斌,苏薇,李剑.达雷妥尤单抗治疗晚期轻链型淀粉样变的疗效和安全性[J].中华血液学杂志,2022,43(1):31-34.

[7]Sanchorawala V,Sarosick S,Schulman A,et al.Safety,tolerability,and response rates of daratumumab in relapsed AL amyloidosis :results of a phase 2 study.Blood,2020,135(18):1541-1547.