中药制药过程监测及工艺优化方法研究进展

中药制药过程监测及工艺优化方法研究进展

赵奕

身份证号码：1201081996****2520

摘要：随着中药产品需求的快速增长，人们对中药质量提出了更严格的要求。批次间质量差异一直是阻碍中药发展的关键问题，中药制药过程质量控制水平亟须提升。当前各种现代分析技术为药材、中间品、产品以及制药过程的分析提供了有效手段，生产过程数据集成技术则为中药生产信患的管理提供了良好的支持。

关键词：中药制药；监测；工艺；优化方法；

前言：由于数据分析技术相对落后，中药产过程数据的利用程度较低，未能对生产过程质量控制起到充分的指导作用，制约了质控水平的提高。从关键工艺参数辨识、过程建模、过程监测与故障诊断、工艺优化控制等多个角度，研究基于数据驱动技术的中药制药过程质量控制方法及其应用。

一、中药制药过程质量控制现状

由于中药长期以来采用传统的生产方式，产品研发时较少考虑生产工艺对产品质量的影响，对许多中药生产工艺缺乏足够的了解，不能确定哪些是关键工艺参数以及工艺参数对产品质量有怎样的影响，对生产过程中可能发生的许多问题也无法预测。目前中药生产工艺参数的设置缺乏科学依据，质量控制主要依靠生产经验和终端产品检测，生产过程质量控制理念落后，缺乏在中药生产过程中进行调控以保证产品质量的方法，不能有效地克服药材质量波动、生产操作波动对产品质量的影响。上述原因导致目前中药生产水平较低，产品批次间存在较大质量差异。对制药过程的理解是中药质量控制的基础，对于提高中药批次间质量一致性具有重要意义。生产过程模型能对生产工艺进行定量描述，建立过程模型是实现过程理解的常用方法。很难建立一个准确的机理模型用于生产过程质量控制。随着大数据时代的到来，数据背后蕴藏的巨大价值越来越受到重视而有效的数据分析技术是大数据应用的关键。在制造业领域，通过实时采集和分析数据，能够帮助企业优化生产流程、分析质量问题，实施产品生命周期管理。目前一些中药企业已开始收集大量工艺流程数据，但这些数据往往只用于生产记录，并没有成为改善生产操作的基础。而国际药品质量监管机构提出的质量源于设计理念和过程分析技术非常注重对药品研发和生产数据的利用，通过对数据的分析增强对药品生产过程的理解和控制。综上所述，中药质量控制理念亟须改变。如何更有效地利用中药制药过程数据，建立过程模型，增强过程理解，并在此基础上构建中药生产过程质量控制系统，是一个值得研究的课题。

二、中药制药过程监测及工艺优化方法

1.生产过程监测与故障诊断。面对复杂的工艺过程，操作人员往往不能有效地监测并诊断过程异常。而为了保证产品质量和生产安全，对生产过程实施过程监测与故障诊断却是十分必要的。过程监测与故障诊断方法可分为两大类，即基于机理模型的方法和数据驱动的方法。基于机理模型的方法需要对生产过程运行机制的深入理解，对于复杂的系统，一般较难实现。雨数据驱动的过程监测与故障诊断是实际生产中可行性较高的方法，其主要依赖于生产过程中采集的大量数据，从中提取出有效信息并建立过程监测与故障诊断模型，使操作人员能对生产状况进行及时准确的分析。当需要对少量关键过程参数进行监测时，可在生产设备上添加相应的过程分析仪表，结合数据驱动技术建立校正模型进行监测。在结晶过程中使用衰减全反射红外光谱法(在线测定溶液中谷氨酸浓度，并用聚焦光束反射测量仪在线监测结晶颗粒粒径分布。当重要参数难以用仪表直接进行在线测量或在线仪表价格过于昂贵时，可使用软测量技术以易测参数估计难测参数。在生物药的工业生产中，对细胞培养过程中产物浓度进行了监测，通过使用pH、溶解氧、温度等过程参数建立了回归模型用于实时预半机理模型又称友箱模型，既包含机理部分，又包含经验部分，通过将多个机理模型和统计模型以一定的方法进行集成，得到一个更符合实际工艺的模型。半机理模型同时利用过程机理和输入一输出数据建立模型，使两者优势互补，在一些复杂对象的研究中取得了较好的应用效果。统计模型又称经验模型，是基于工艺过程的输入．输出数据，使用各种统计回归分析方法建立的数学模型，较适于研究复杂对象，在化学制药和生物制药领域都得到了广泛应用。承载着信息的数据是统计建模的基础，随着传感器、可穿戴设备、增强现实、智能感知、移动互联网等技术的发展，数据的获取、存储、传输和管理变得更加容易测产品浓度。故障诊断是指用各种方法查明导致系统功能失调的原因，对故障进行定位以及预测故障状态发展趋势的过程。生产过程中不同部位、不同类型的故障，会导致设备状态和运行参数的不同变化，这种状态变化称为故障征兆。故障诊断的目的就是从故障征兆中推断出导致这些变化的故障类型及其所在部位。但是故障和征兆之间往往不存在简单的一一对应关系，一种故障可能对应多种征兆，而一种征兆也可能对应多种故障，因此需要对故障诊断方法进行深入研究。

2.生产过程优化控制。基于建立的过程模型，可对生产工艺进行优化控制。工艺优化包括多个方面的内容，如根据目标产品质量优化工艺参数优化不同批次原辅料的混合配比、根据原料性质确定最佳工艺参数、根据在线信患优化过程控制参数生产过程中往往存在多个目标(如产品质量、生产效率、生产稳健性、经济效益等)需要进行优化。通常情况下，各个指标无法同时达到最优，需要在各个指标间进行权衡，使各指标都能达到相对满意的水平。满意度函数法是一种常用的综合多个优化目标的方法。满意度函数法将各个响应指标的预测值分别通过各自的满意度函数转化成该指标的满意度，再将多个综合成一个总体的满意度，从而对得到的满意度函数进行单目标优化目标函数和约束函数均为线性函数时，可用单纯形法进行优化计算。目标函数为二次函数而约束函数为线性函数时，称为二次规划问题，可由法寻优。对于更加复杂的非线性规划问题，可采用逐步二次规划方法寻优，该方法的基本思想是将非线性规划问题分解成一系列的问题逐个求解。这些方法计算速度快，并且能得到确定的解，但是其优化结果一般为局部最优值，为使优化结果尽量接近全局最优值，可使用多个不同的初始条件分别进行优化计算，全部结果中的最优值一般能达到全局最优。当自变量较多、目标函数和约束函数较复杂时，就需要用到更高级的优化算法，如遗传算法和模拟退火算法等。遗传算法借鉴了自然界中优胜劣汰的进化思想由于其整体搜索策略和优化搜索方法在计算时不依赖于其它辅助信息，所以该算法与研究对象的具体领域无关，适用于复杂系统问题的求解，被广泛应用于多种学科。但是在使用遗传算法时，许多参数(如交叉率和变异率等)对计算效果有较大影，必须根据经验进行合理设置。模拟退火算法是一种用于求解大规模组合优化问题的启发式全局搜索算法基于一般组合优化问题与物理学中固体物质退火过程之间的相似性进行优化。模拟退火算法在迭代过程中能随机寻找目标函数的全局最优解，即能概率性地跳出局部最优并最终趋于全局最优。与许多局部寻优方法相比，模拟退火算法不仅更容易得到全局最优值，而且其优化结果不依赖于初始解。

结束语：从关键工艺参数辨识、过程建模、过程监测与故障诊断、工艺优化控制等多个角度，研究了基于数据驱动技术的中药制药过程质量控制方法及其应用。研究表明，数据驱动技术的合理运用对中药生产过程理解和质量控制水平的提高有很大的促进作用。

参考文献：

[1]杨明,伍振峰,王芳,等.中药制药实现绿色、智能制造的策略 与 建 议 [J].中 国 医 药 工 业 杂 志,2019,47(9):1205-1210.

[2]尹成万.中药自动化制药过程中能效管理及优化控制策略研究[D].天津:河北工业大学,2021.

[3]张珉,张俊钰,王芳,等.恒温微波灭菌器设计及在中药制剂生产中的应用[J].医疗卫生装备,2019,35(9):5-8