观察顺铂循环热灌注化疗治疗原发性肝癌恶性腹腔积液的临床疗效及安全性

观察顺铂循环热灌注化疗治疗原发性肝癌恶性腹腔积液的临床疗效及安全性

徐寰骞

江苏省泰州市第三人民医院  江苏 泰州 225500

【摘要】目的：分析顺铂循环热灌注化疗治疗原发性肝癌恶性腹腔积液的临床疗效。方法：选2020年1月~2022年1月60例原发性肝癌恶性腹腔积液患者进行研究，以随机数表法分为观察组（30例，顺铂循环热灌注化疗）与对照组（30例，常规化疗）。分析患者腹腔积液疗效、生活质量、生存率、肿瘤标志物水平、肝功能指标、不良反应。结果：腹腔积液疗效、生活质量、生存率、肿瘤标志物水平、肝功能指标、不良反应水平对比，（P＜0.05）。结论：顺铂循环热灌注化疗在对原发性肝癌恶性腹腔积液患者的临床实际应用中具有显著效果，可有效提高患者生活质量，提高患者生存率，改善患者肿瘤标志物水平，降低患者肝功能指标水平，提高对患者治疗安全性，值得广泛推广。

【Abstract】Objective: To analyze the clinical efficacy of cisplatin circulating hyperthermic perfusion chemotherapy in the treatment of primary liver cancer with malignant ascites.Methods: From January 2020 to January 2022, 60 patients with primary liver cancer with malignant ascites were selected for study, and they were randomly pided into observation group (30 cases, cisplatin circulating hyperthermic perfusion chemotherapy) and control group ( 30 cases, conventional chemotherapy).The efficacy, quality of life, survival rate, tumor marker levels, liver function indexes and adverse reactions of patients with ascites were analyzed.Results: The efficacy of ascites, quality of life, survival rate, tumor marker levels, liver function indexes, and adverse reaction levels were compared (P<0.05).Conclusion: Cisplatin circulating hyperthermic perfusion chemotherapy has a significant effect in the clinical application of primary liver cancer patients with malignant ascites, which can effectively improve the quality of life of patients, improve the survival rate of patients, improve the level of tumor markers in patients, and reduce the incidence of liver cancer. Functional index level, improve the safety of treatment for patients, it is worthy of widespread promotion.

【关键词】原发性肝癌；顺铂；循环热灌注；化疗

【Key words】primary liver cancer; cisplatin; circulating hyperthermic perfusion; chemotherapy

当前，临床接诊消化道恶性肿瘤疾病当中原发性肝癌具有较高发病率，而由于癌症导致患者死亡因素中该疾病致死率占据第三位。该疾病的由来是因为肝硬化或者是慢性病毒性肝炎等基础疾病未得到有效控制从而恶化，最终诱发原发性肝癌。随着人们日常生活水平的不断提升，使其生活环境与饮食习惯等均发生巨大变化，促使该疾病新增病例突飞猛涨，威胁患者身心健康。大部分研究报道显示，由于原发性肝癌病十分隐匿，大部分患者到院后均属于晚期且伴有顽固性腹腔积液，程度不一。部分患者还存在营养不良、恶心呕吐、腹胀腹痛或者是少尿等症状表现，严重影响患者日常生活，增加患者死亡率

[1]。由于大部分患者到院后疾病已发展至晚期阶段，因此在治疗方面存在一定限制。患者局部症状经姑息治疗后，临床症状可在一定呈上得到改善，从而稳定患者病情，同时能够作为临床选择途径之一。近年来，随着国内医疗技术水平的不断发展发现，腔内注射法或者是腹腔灌注疗法等均可用于治疗腹腔积液疾病，癌细胞可被化疗药物直接杀灭，从而起到抑制腹腔积液作用，提升整体治疗效果。还有部分研究报道表明，通过对腹腔积液进行控制，可以有效缓解患者痛苦，延长患者寿命，予以患者更多治疗选择[2]。本文就顺铂循环热灌注化疗在原发性肝癌恶性腹腔积液的疗效进行探究，现做出如下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2020年1月~2022年1月60例原发性肝癌恶性腹腔积液患者进行研究，随机分两组，各30例。观察组男女16:14，平均年龄（63.71±5.37）岁，病程3~5年，平均病程（4.13±1.61）年；对照组男女17:13，平均年龄（63.47±5.16）岁，病程2~5年，平均病程（4.31±1.39）年。两组对比，（P＞0.05），有可比性。

诊断标准：①符合2019年《原发性肝癌诊疗规范》中相关诊断标准，确诊为原发性肝癌。

纳入标准：①参与本次研究前患者实施腹腔灌注等治疗方式；②对患者进行影像学相关检查，结果显示患者腹腔积液≥中等量，在积液当中找见癌细胞，并且经过检验后属于恶性腹水；③患者未合并其他心、肾、肝等较为严重器质性障碍，预计生存期在3个月甚至更高，肝功能Child-Pugh分级显示为A或B级，KPS在70分或更高。

排除标准：①因其他因素所导致的腹腔积液；②合并严重脏器功能障碍；③已接受其他相关治疗；④严重精神异常；⑤药物过敏史。

1.2 方法

借助超声指引下对患者开展治疗，在两侧中腹部以及下腹部位置定位腹腔积液具体所在，随后严格遵循无菌操作原则，进行双侧腹腔中心静脉导管穿刺引流术治疗，将腹腔引流管置入其中，确定出入水口。

所有患者均采用0.9%氯化钠注射液（包装规格：0.9% 250ml:2.25g(直软)   产品剂型：注射剂  批准文号：国药准字H51021157  生产厂家：四川科伦药业股份有限公司）3000ml联合顺铂（包装规格：20mg   产品剂型：注射剂  批准文号：国药准字H37021357  生产厂家：齐鲁制药有限公司）40mg联合地塞米松注射液（包装规格：1ml:5mg*10支   产品剂型：注射剂(注射液)  批准文号：国药准字H51020723  生产厂家：成都天台山制药有限公司）5mg对患者实施腹腔灌注治疗。

观察组患者在治疗过程中把型号为RHL-2000A型，由吉林迈达医疗器械生产的腔内肿瘤热循环灌注机循环管路出入口连接双侧腹腔引流管，随后在入口处将治疗药物实施灌注，对灌注机各项参数进行相应调整，循环灌注时间调整为60~90min，治疗温度调整为43℃，循环速度调整为30~60ml·min-1，在释放灌注液时需要保持缓慢速度。

对照组则将以上相关药物慢慢灌注入患者一侧腹腔引流管内，灌注完成后对侧腹腔引流管开放，将灌注液慢慢放出，而灌注时间则调整为与观察组一致。

对照组与观察组患者均实施腹腔积液引流与灌注治疗后，将剂量为5mg地塞米松配合40mg顺铂保留至患者腹腔当中，随后再将连接装置撤离，以肝素帽封管灌注完成以后，告知患者需要不断更换体位。

具体治疗时间为每周一次，需告知患者坚持四周治疗。对于部分未能坚持完成治疗疾病患者，但自身腹腔内积液彻底消失，则可不继续进行灌注化疗治疗。在临床治疗阶段，医务人员要加强观察，随时对对照组与观察组患者各项生命体征变化情况进行观察，若患者出现不良状况应开展对应治疗，例如护肝、止吐、护胃以及利尿等。定期对患者实施彩超复查，实时掌控腹腔积液缓解情况，与此同时还需对患者开展电解质检查、大便常规检查、尿常规检查、血常规检查以及肝肾功能检查等。

1.3 观察指标

（1）腹腔积液疗效对比。CR：对患者开展腹部B超检查后结果发现，腹腔积液彻底消失，持续时间在4周甚至更高；PR：对患者开展腹部B超检查后结果发现，腹腔积液明显降低，最大液性暗区深度减少量在50%甚至更高，持续时间在4周及以上；SD：对患者开展腹部B超检查后结果发现，腹腔积液有所减少，最大液性暗区深度减少50%以下；PD：对患者开展腹部B超检查后结果发现，腹腔积液量未发生任何改变，或者是最大液性暗区深度增加量25%及以上。

（2）生活质量对比。以高分值为准，选择生活质量评定量表测评。

（3）生存率对比。随访患者3个月，对患者3个月内的生存率进行评估。

（4）肿瘤标志物水平对比。检测两组患者治疗前后血清中流标志物分子癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，简称CEA）、AFP、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等指标变化。

（5）肝功能变化对比。包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）等。

（6）不良反应对比。包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、恶心呕吐等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 进行统计学分析，计数资料采用（%）和x2检验，计量资料采用（）和t检验，以（P＜0.05）具有统计学意义。

2 结果

2.1 腹腔积液疗效对比

腹腔积液疗效对比，（P＜0.05），见表1。

表1 腹腔积液疗效对比[n,(%)]

2.2 生活质量对比

生活质量对比，（P＜0.05），见表2。

表2 生活质量对比（）

2.3 生存率对比

生存率对比，（P＜0.05），见表3。

表3 生存率对比[n,(%)]

2.4 肿瘤标志物水平对比

肿瘤标志物水平对比，（P＜0.05），见表4。

表4 肿瘤标志物水平对比（）

2.5 肝功能指标对比

   肝功能指标对比，（P＜0.05），见表3。

表3 肝功能指标对比（）

2.6 不良反应对比

不良反应对比，（P＜0.05），见表6。

表6 不良反应对比[n,(%)]

3 讨论

原发性肝癌是临床中常见恶性肿瘤，在临床中具有发病率高，治疗难度大，特异性缺乏等特点，特别是晚期肝癌合并恶性胸腔积液患者而言，常会因失去手术、介入等治疗的机会，从而导致对患者治疗措施极为匮乏，后续合理治疗方案的选择对患者生活质量与生存期具有极为重要的影响。当前临床中对恶性腹腔积液的治疗手段主要为腹腔内灌注化疗，这是一种区域化疗的治疗措施，其治疗意义在于提高肿瘤部位的药物浓度，从而减轻化疗药物对患者全身性毒副作用，与常规全身化疗措施进行对比，具有更为显著的优势。

临床研究指出[3]，患有消化道肿瘤疾病患者中最常见并发症为腹腔积液。进食减少以及腹胀是其主要临床表现特征，同时该症状通过接触无法感知。一旦患者出现该症状以后，则表明肿瘤已经处于晚期阶段，还会存在腹膜弥漫转移迹象，作为腹腔肿瘤分期核心因素之一。以上疾病患者存在不良预后，生存期较短，仅在四个月至六个月左右。临床中对该类患者的治疗主要以腹腔化疗为常用的姑息治疗措施，这种治疗措施的优势在于能够将药物与腹膜癌细胞进行直接接触，从而有效的提高了对患者抗癌效果，在临床中具有较高的药代动力学优势。但研究发现，因受到药物弥散穿透性不足的影响，其1~3mm的药物弥散穿透性难以有效的对腹腔积液进行控制，从而导致对患者临床疗效不太理想。

随着科学技术日新月异的快速发展，对患者进行腹腔热化疗被越来越广泛的应用于临床。研究认为，癌细胞可经过高热被直接消灭，并且还能确保药物弥散强化，其穿透性质3~6mm左右。化疗作用与热疗作用之间相互协同，充分发挥，促使整体癌细胞灭菌能力显著增强，让患者能够早日病情康复，强化疗效。

相关研究指出[4]，患者在接受常规热化疗治疗过程中配合腹腔循环热灌注化疗治疗干预方式,两种治疗方式主要优势包括以下几点：第一点，经联合治疗后能够确保患者腹腔温度长时间处于恒温状态，使整个热度能够控制在热疗最佳范围当中；第二点，可彻底洗刷腹膜癌细胞，保障患者腹膜清洁度以及干净度；第三点，在患者腹腔当中可促使化疗药物均匀分布，预防或者是降低药物分布不均从而引发化学性腹膜炎症状出现；第四点，予以患者持续大剂量灌注治疗以后，可使其腹腔当中阻力得到有效控制，并且还能确保药物均匀，在患者腹腔当中弥散，使整个腹腔保持恒定温度。与此同时，还可确保化学药物均匀分布在腹腔当中，从而增加药物与残留微小细胞癌直接接触面积，促使药物能够充分发挥作用。

研究认为[5]，腹腔循环热灌注化疗的关键在于对温度的控制，通常情况下，42~45℃的热疗具有最佳的治疗效果，而部分研究认为，将腹腔热疗的温度升高至48摄氏度是安全范围，但研究发现，当腹腔内热疗温度超过45℃后，会明显降低患者耐受性，并且还会引发一系列不适症状出现，例如气短或者是心悸。分析原因是由于患者自身血液循环遭受干扰，把热量带至全身，从而使机体出现高代谢状态，致使心脏负荷加重所导致。而在对患者热疗中，保持热疗温度在42~45摄氏度之间，患者在接受治疗中具有极好的耐受性。

相关研究指出[6]，肿瘤组织对热极为敏感，热化疗在对恶性肿瘤的临床治疗中具有以下特点：（1）温热对癌细胞具有极为显著的灭杀作用，可有效的诱导癌细胞凋亡。恶性肿瘤细胞对热的敏感性是正常细胞的2倍，当温度超过42.5℃后，温度每上升1.0℃，对肿瘤细胞的杀伤能力就会增加2倍，若延长对患者治疗时间，也能够提高对肿瘤细胞的杀伤能力。（2）热疗与化疗进行协同治疗中具有显著的治疗效果。由于热疗能有效的对肿瘤细胞稳定性进行破坏，从而使细胞膜通透性增加，致使细胞增加了对药物的吸收与渗透性，从而有效的加强了肿瘤细胞内的药物浓度与药物敏感性，不但能有效的降低化疗药物剂量，还能减少对患者化疗的不良反应。通常情况下，化疗药物在对肿瘤组织的渗透中仅能渗透3mm，而通过联合热疗后，其热疗高温能加强对肿瘤细胞的渗透性，可使药物渗透性达到5mm。（3）通过对患者实施持续腹腔热灌注化疗后，能有效的对大量癌细胞进行冲刷，从而减轻肿瘤负荷，同时有效的对肿瘤细胞转移进行抑制。

在国际医疗界中，腹腔热灌注化疗技术在用药方案、温度以及治疗时间上还缺乏一致性，并且在临床中对患者的化疗大多采用顺铂、奥沙利铂、卡铂等药物进行治疗。顺铂是临床中被广泛运用于对各类恶性肿瘤治疗中的常用治疗药物，机制在于通过与肿瘤细胞DNA上的嘌呤碱基交联，能有效的对肿瘤细胞DNA的修复机制进行干扰，从而导致肿瘤细胞DNA损伤，继而诱导肿瘤细胞的凋亡。研究中证实，采用顺铂联合循环热灌注对患者进行治疗，能有效的起到协同治疗的作用，可有效对肝癌细胞与腹腔积液中的游离癌细胞进行灭杀，从而提高对患者临床疗效[7]。

在本次研究结果：腹腔积液疗效、生活质量、生存率、肿瘤标志物水平、肝功能指标、不良反应水平对比，（P＜0.05）。由此可见，针对临床确诊肝癌恶性腹腔积液疾病患者以顺铂循环热灌注化疗治疗方式为主是可行的，不仅能够确保患者治疗后拥有良好生活，同时还能延长患者生存周期，强化整体治疗效果，稳定患者肝功能指标以及降低肿瘤标志物指标水平，保障患者治疗安全性，同时使其不良预后得到改善。

综上所述，顺铂循环热灌注化疗对肝癌恶性腹腔积液患者具有显著疗效，值得广泛推广。

【参考文献】

[1]于萍, 张厚云, 李学敏,等. 恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗卵巢癌恶性腹腔积液疗效观察[J]. 微循环学杂志, 2020, 30(3):5.

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[4]周敏, 覃小敏, 李琳,等. 主动循环热灌注化疗对卵巢癌腹水疗效及HE4,CA125,VEGF和B7-H4水平的影响[J]. 中国妇产科临床杂志, 2021, 22(1):3.

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[7]陈晨, 沈预程, 殷荣华. 重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔热灌注化疗对肝胆胰恶性肿瘤腹腔积液的疗效观察[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2022, 31(2):5.