口服固体制剂中应用连续制造研究

口服固体制剂中应用连续制造研究

孙洪玲 ,李森

青岛双鲸药业股份有限公司    266108 

摘要：连续制造是一种先进的生产方式，在很多领域都得到了广泛的应用。现代医药行业也正从传统的批式生产向持续式生产转变，这既是一个机遇，也是一个挑战。连续制药业是利用电脑控制系统，将各单位的运作流程高度集成，提高物料在生产中的持续流通，原料与成品的投入与产出速度相同，并执行工艺分析技术（PAT），以确保最终产品的品质。简要介绍了固体口服制剂的基本概念和特征，并对其发展现状进行了总结。

关键词：口服固体制剂；连续制造；连续制药；过程分析

引言：医药公司目前正致力于不断地开发新产品，以提升产品的创新能力和竞争能力，以最大限度地提高产品的产量、降低成本，并积极探索新型的连续制造技术，使药品的开发进入到新药创新的时代。连续制造（CM）是一种新的生产方式，它是一种利用计算机控制系统，将单个单位的生产流程进行高度集成，并将传统的断续工序连接在一起，形成一条连续的流水线。同时，采用流程分析技术（PAT）对最终的产品进行质量控制。

一、口服固体制剂连续制造

口服固体制剂的连续制造是利用微机控制系统对各单位的操作流程进行集成，提高了生产中材料的连续性，加速了成品的成型。以片剂湿法连续制粒工艺为例，从间歇式工艺转变为连续式生产工艺，从原料到成品的进料速度相同，物料与制品在各工序间不间断地流通，而在实际生产工艺中，仅需要数分钟至数小时；同时，通过PAT对产品的关键品质和性能进行实时监测，从而达到对中间产品和产品质量的在线监控[1]。固体制剂口服连续制造的研究内容有4个方面。①对中间产物和成品品质的影响进行了探讨。②如何在生产中实现PAT。③如何在全流程中对材料的连续流进行控制。④探讨评价和仿真新工艺的新方法。

二、口服固体制剂连续制造生产过程

（一）半连续制造过程

OSD半连续制造工艺是将多个生产单位合并为一条连续制造流水线，并对其进行小规模的改造，从而推动连续制造的发展。（1）连续混合。混合是将两种以上成分的混合物进行混匀，使其成分均，是确保制剂质量的主要手段，采用连续搅拌技术可以有效地改善产品品质，并能提高生产效率。常规的分批混合设备需要离线采样，耗时耗力；而连续搅拌装置则集成了投料机、混合机、在线PAT等，可以实现物料的均匀度的实时检测，从而大大缩短了产品的生产周期。（2）连续流化床干燥。流化床干燥技术是一项新的工艺，它是将散装材料放在孔板上，然后再向下输送热风，使其在气流中处于悬浮状态，充分接触到气体，从而实现材料与气体的传热和湿气，并在烘干后排放。与常规干燥相比，连续流化床干燥有更广泛的应用前景。（3）连续包衣。涂膜主要应用于药片、胶囊、丸剂等，其主要作用是遮盖气味、改善外观、防潮、缓控释等。连续包衣设备的最大优点是可以明显地增加产品的产量和包衣的均匀性。

（二）连续制造过程

通过集成工艺分析仪器和先进的控制系统，可以实现对CQAs的实时在线监测，从而有效地解决了单位生产过程中存在的分离、物料流动性、产品品质等问题。目前，除了连续式直接压片工艺之外，还出现了HME、3D打印等新技术，这些技术的生产工艺具有基本的连续性，并可用于连续制造。（1）连续粉末直接压片。采用C-SOPS技术建立的连续粉体直接压片装置，包括三个不同高度的层间，上层供重力进料器放置和粉料贮存，中层是倒料和连续搅拌，下层是压片，每个层大约1平方米。工作车间配备三台重力供料机，分别将药剂活性原料以及辅助材料的加入和传送，然后将物料集中在一起，以去除团块，接着使用搅拌机使物料充分混合，然后将其填充到模具中，将其压缩为片剂。（2）HME热熔挤压工艺。首先，将API、聚合物载体以及多种助剂加入挤压机中，再进行搅拌，将API及其他助剂均匀地分散在载体中，然后分解出小分子、湿气后，再用挤压螺钉挤出成型，按要求粉碎、切粒[2]。HME结合固态分散法和机械制程技术之优势，使得生产线实质上具有连续性、重现性和生产效率的特点。（3）3D打印技术。医药3D打印技术是近几年发展起来的一门新技术，它是利用CAD或CT等技术，通过计算机编程，分层打印，分层叠加，通过金属、高分子、黏液等粘合剂，快速、准确地制作出具有特定形状和复杂内部构造的目标，从而达到个性化用药和生产要求。

（三）端到端连续制造过程

（1）NIR。近年来，NIR技术已经广泛应用于连续制造过程中的CPPs和CQAs的在线监测，它可以快速、无损地测量药物的质量和定量。NIR分析了药品生产中大量的光谱数据，必须先进行频谱预处理，为了去除噪声，基线、背景和其他干扰以便得到有效光谱信息，然后采用偏最小二乘法进行计算、主成分分析和其他化学计量学，以实现对连续药品生产过程中CQAs的精确监控，例如混合均匀性、粒度分布、水分含量等。（2）拉曼光谱测定。RS分析采用拉曼散射基本原理，通过对与入射光不同频谱的分析，获得了分子振动与旋转信息，并在分子结构研究中得到应用。它与激光共聚焦显微镜结合使用，可实现原位观察、实时测量和定量表征物质结构参数。RS能鉴定532~1664 nm单色光辐照后试样吸能级差，也可用于混合物，颗粒、片剂混合均匀，包衣厚度大、粒度大小的在线检测与监测等等；同时，它也可应用于食品及药品中挥发性成分含量的测定。RS技术和NIR技术是一种高精度、高灵敏度、无损检测、不需要样品预处理的方法。

结论

目前，在进行连续制造的过程中，尚有许多问题有待解决，比如开发更多更精确的PAT工具来实现对连续制造的实时监控；PAT探测器的定位及探针容易受污染等问题还有待进一步的探索和解决；当前，在全连续制造工艺中实现实时反馈调节、集成的先进控制系统还处在初级发展阶段。但是，随着技术的不断进步，新的在线分析测试设备以及先进的反馈控制技术的不断发展，将会使中间产品和成品的品质更加精确的监控和监控，从而实现医药产业的转型和升级。

参考文献

[1] 唐艺菲,吴闻哲,王健. 连续制造在口服固体制剂中的研究与应用[J]. 中国医药工业杂志,2022,53(9):1227-1239.

[2] 仝永涛,高春红,高春生. 口服固体制剂连续生产与过程控制技术研究进展[J]. 中国新药杂志,2017,26(23):2780-2787.