抗痛风药非布司他合成方法的进展

抗痛风药非布司他合成方法的进展

李明明  ,贾秀秀

正大天晴药业集团股份有限公司  江苏省连云港市  222000

摘要：非布司他是医药领域当中常见的治疗痛风疾病的药物，该药物也被称为非布索坦，最早是日本医药公司Teijin所研制的一类非嘌呤类的抑制剂，多用于治疗由于尿酸过高而引发的痛风。抗痛风药非布司他于2008年首次后在欧洲和美洲地区上市，在2013年时进入中国市场，与传统抗痛风药物相比较，非布司他中含有选择性黄嘌呤氧化酶且更能发挥出抑制作用，同时具备更高的活性，在实验研究中发现非布司他还能够用于肾脏功能不全者的痛风治疗当中，因此当前已经成为治疗痛风疾病的主流药物之一。

关键词：抗痛风药物；非布司他；合成方法

引言

非布司他属于抑制剂的一类，对于黄嘌呤氧化酶的抑制效果比较明显，由于尿酸而导致痛风的病人在口服非布司他后，体内的血尿酸盐浓度能够得到有效抑制，同时机体对于这种药物的吸收效率也比较明显，非布司他药剂的生物利用度能够维持在85%左右。近几十年该药物是首个得到美国FDA药物评价和研究中心批准的治疗痛风疾病的药物，自非布司他于2013年2月首次进入我国后取得了非常显著的治疗成果。近些年随着生活与饮食质量的影响，我国痛风疾病的发生概率不断上升，患者数量更是呈现出几何式的增长，但是治疗痛风疾病的药物种类非常稀少，因此，对非布司他药品的合成工艺展开研究有着非常高的价值与意义。

一、非布司他的研究背景

在对非布司他的合成方法展开研究前首先要明确痛风疾病的主要症状，痛风的发病概率较高且属于炎症型关节炎疾病，患者关节中的尿酸盐晶体是导致痛风的首要原因，同时该病害与血管疾病存在联系，多发生在男性群体以及月经停止后的妇女当中，从患者的一些表现来看当前一些学者会将痛风的原因归结为尿酸过高，在发病后通常会伴随着关节炎等等，痛风将会对人们的日常生活产生严重影响，因此需要认真对待。当前有很多药物能够治疗痛风疾病，当患者体内产生尿酸以后且物质的水平突破层次以后将会对尿酸单钠聚沉成晶体样态形成促进作用便会出现痛风，或者患者体内的尿酸单钠晶体出现炎症以后，患者会出现急性的痛风，在以往研究过程中，研究人员会以阻碍患者的体内尿酸合成的方式控制尿酸盐的产生，而别嘌呤醇等药剂的抑制作用非常明显，因此就成为治疗痛风疾病的首选。在近十年产出了大量关于痛风的研究成果，尤其是该疾病的发病机制进一步明确，这将对痛风疾病新式疗法和治疗靶点产生积极意义，尿酸降低是近几年新式尿酸疾病疗法，而尿酸降低疗法中主要应用非布司他进行治疗，此种药剂的分子结构中包含盐桥以及氨基酸活性端等等，经过口服后药剂分子能够阻塞通向黄嘌呤氧化酶（XO）的通道，制约黄嘌呤氧化酶的手受体过程，最终降低此物质的生物活性，从这一点看，非布司他能够通过控制尿酸的产生达到尿酸疾病的作用。

二、非布司他的临床研究

非布司他首先在欧洲、美国上市，而后才进入到我国，在痛风传统治疗过程中患者通常会服用带有别嘌醇成分药剂，但是很多患者都会对别嘌醇产生严重的过敏反应，研究后发现这与亚洲人的基因中HLA-B*5801的存在密切联系，同时一些治疗痛风的药剂中还带有苯溴马隆成分，而肾结石病人对于这种物质非常敏感，因此不能使用这类药剂治疗痛风疾病。相比较之下非布司他的治疗效果要好于其他药品，同时肾功能疾病患者也能够使用非布司他治疗痛风，但是在早期研究过程中，心血管疾病患者是否能够使用非布司他却饱受争议，自2008年非布司他药剂进入欧洲以后受到别嘌呤过敏患者的青睐，次年在美国食品药品监督局的层层审核后，非布司他进入美国市场，但是APEX却表明这种药剂中的成分所导致的心血管事件要明显高于其他痛风治疗药物，而由于事件样本量几乎可以忽略不计，因此并不具备统计学意义，在2010年美国CONFIRMS又表明在心血管方面非布司他与其他痛风治疗药剂的安全性基本一致，且从研究报告方面看，心血管事件的出现概率在各治疗组之间并不会出现太大的变化，同年FDA又对非布司展开CARES试验验证其安全性，时隔8年后此次试验的结果发表在世界顶级医学期刊当中，关于此次试验的结果很多人持有怀疑态度，这是由于在试验过程中很多志愿者并没有坚持到试验最后，因此对于试验结果仍然存在争议，从我国视域来看还需要考虑非布司他是否能够应用于我国患者痛风治疗，这是由于参与CARES试验的志愿者均为白种人和黑种人，这正如黄种人在口服带有别嘌醇药剂后会出现过敏反应一样，在黄种人当中非布司他的适用性仍然亟待考究。直至2019年日本熊本大学公布的FREED研究成果表明非布司他可以应用在亚洲黄种人的痛风疾病治疗当中，且治疗效果要明显强于其他痛风治疗药物。

三、非布司他合成方法进展研究

目前关于非布司他合成方法的研究较多，Knodo 等在《2-Arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same》中第一次详细地说明了非布司他的合成方式，Knodo将3－硝基-4-氯苯甲腈作为合成非布司他的主要原材料，将这种成分和2-甲基丙烷-1-醇充分结合反应后就能够产生3-硝基-4-异丁氧基苯甲腈，最后在碱性条件下就能够得到非布司他，由于是Knodo等人首次提出的非布司他合成方式，对于前人的成果利用非常有限，因此这种反应合成路线非常复杂，在合成过程中需要经过催化氢化还原等多个过程，同时在合成过程中还需要使用一些带毒物质，如氰化钾等等，且很难控制一些反应过程中的精确度，因此存在合成困难以及操作流程复杂等特征；Masaichi H

等人以Knodo的合成路径为基础并对原有线路进行改良，Masaichi H将硝基苯甲腈作为制作非布司他的起始原材料，但是仍然没有放弃使用氰化钾等带毒物质，最终在水解之后也能够得到非布司他化合物，Masaichi H等人简化了非布司他的合成途径并提升了合成效率，但是其中仍然存在很多缺陷，如化合物中会存在很多杂质，且在反应过程中仍然需要使用剧毒材料；非布司他合成过程中Reddy S等人将对羟基苯甲腈作为起始反应物质，在经过环合反应后能够得到非布司他化合物，Reddy S等人研究的合成方式有效地避免了剧毒物质的应用，但是化合物杂质过高仍然是亟待解决的问题；Daisuke T等人将2－甲氧基甲苯作为起始原料，经过一系列反应和水解后能够生成化合物，Daisuke T在合成过程中应用了BBr3，这种物质有着很强的腐蚀性，同时在反应过程中会产生带有剧毒的蒸汽，此外在反应过程中会加入Ni(OAc)2，而这种物质又具有致癌性；Yuhta等人将溴苯酚作为非布司他合成的起始材料，在Yuhta研究的合成方式当中不需要使用氢化物等有毒物质，但是存在合成途径复杂的缺陷，同时反应过程中使用的一些材料造价比较昂贵，这就会间接提升药品的价格，在合成过程中还会使用四氢吡喃，这种材料在燃烧后将会对生态环境产生严重危害。

结语

综上所述，非布司他属于治疗痛风疾病的常见药物，本文主要对非布司他的背景与临床展开研究，最后分析非布司他的合成进展，并列举了几类非布司他的合成方式以供药品合成参考。

参考文献：

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